中文摘要：

申请人多年来一直从事结构生物学的研究。博士后期间的研究工作主要集中在细胞凋亡通路（包括哺乳动物、果蝇和线虫）的分子机制。此期间的研究工作已经在《Cell》（第一作者两篇）、《Nature》（第一作者两篇）、《Science》、《Nat. Struct. Biol.》（第一作者一篇，现改为《Nat. Struct. Mol. Biol.》）、《Mol. Cell》、《PNAS》等国际著名学术期刊发表学术论文18篇。自2004年回国以来，本人仍然利用结构生物学以及生物化学的办法来研究生物大分子的功能，但研究兴趣转向病原体－宿主的相互作用以及表观遗传学领域。在过去五年多的时间里，本人作为通讯作者已经在《Nature》、《Nat. Struct. Mol. Biol.》、《Nat. NeuroSci.》、《Mol. Cell》、《Structure》、《Plant Cel》等著名期刊发表多篇论文。

结论摘要：

本项目主要运用结构生物学的方法揭示在动植物先天免疫过程中发挥重要作用蛋白质的作用机制。植物R蛋白能直接或间接的识别病原体分泌到植物细胞内的效应蛋白，启动抗病反应。在对植物R蛋白的研究中，我们解析了大麦中的一种R蛋白MLA10的N端CC结构域的晶体结构以及马铃薯对X病毒（PVX）抗性的R蛋白Rx的N端CC结构域与其细胞内辅因子RanGAP2的WPP结构域的复合物结构。这两个结构揭示了植物R蛋白N端结构域状态的多样性，暗示了其作用机制的多样性。动物中也存在一类与植物R蛋白具有相似结构域组成的蛋白家族，称为NOD样受体，在动物的先天免疫中发挥重要作用。我们解析了小鼠NOD样受体家族成员NLRC4蛋白在静息状态下的晶体结构，并通过结构分析和生化实验揭示了该蛋白维持自抑制作用的分子机制，这也是NOD样受体家族中第一个被解析出的近乎全长的蛋白质晶体结构。除了R蛋白，还有一类位于植物细胞膜表面的被称为受体样激酶（Receptor-like kinases, RLKs）的蛋白家族在植物的先天免疫中发挥重要作用。FLS2就是其中一个成员，它主要识别病原菌的鞭毛蛋白，并与另一种受体样激酶BAK1共同作用引发植物的抗病反应。我们解析了FLS2胞外区和BAK1胞外区与植物致病菌丁香假单胞菌鞭毛蛋白保守基序flg22复合物结构，通过结构分析以及体内外实验揭示了细菌鞭毛蛋白通过诱导植物细胞膜上的FLS2和BAK1形成异源二聚化来完成配体识别以及信号传递的分子机制。真菌病原体细胞壁的主要组分几丁质可以作为一种病原分子相关模式刺激植物产生免疫反应，我们解析了受体样激酶AtCERK1的胞外区与其配体几丁质五糖的复合物结构，阐明了AtCERK1识别几丁质的分子机制，并通过体内外实验证明了几丁质通过诱导AtCERK1的二聚化从而激活下游防卫反应信号通路。植物有着非常多种类的RLKs，它们不仅参与了植物的抗病反应，也参与了植物组织的生长调控、激素信号传递和组织发育等众多生命过程。研究表明BRI1及其共受体BAK1在植物激素油菜素内酯的识别中起重要作用，但其具体的识别机制之前并不清楚。我们先后解析了BRI1识别油菜素内酯BL以及与共受体BAK1共同识别BL的晶体结构，这两个结构系统地揭示了油菜素内酯的识别和作用机制。