中文摘要：

N-肉豆蔻酰基转移酶(N-Myristoyltransferase，NMT)是一个极具前景的抗真菌新药靶。本课题前期在自然科学基金青年基金项目30400567的资助下，成功发现两大类结构新颖，抗真菌活性较强的NMT抑制剂。为提高对这两类先导化合物优化设计的效率，本课题首先拟建立一种先导化合物优化设计的新方法- - "先导跃迁"(Lead Hopping)，其核心思想是以高质量的功能片段库为依托，以先导化合物的化学结构特征和与药靶作用模式为基础，以在药靶活性位点环境中进行分子组装为核心，构建药靶导向的虚拟集中库，充分考虑生成分子的化学多样性，作用特异性、类药性和合成可行性。然后，本课题拟将"先导跃迁"方法运用于新型NMT抑制剂的优化设计与合成，快速发现广谱、高效和类药性好的抗真菌新化学实体，为开发具有自主知识产权的抗真菌创新药物奠定基础。

结论摘要：

N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的优化设计，发现高活性抗真菌新化学实体，为开发具有自主知识产权的抗真菌创新药物奠定了基础。为提高先导化合物优化设计的效率，本项目首先建立了基于片段的药物优化设计的新方法——“先导跃迁”(Lead Hopping)。该方法以先导化合物的化学结构特征和与药靶作用模式为基础，通过构建高质量的功能片段库，设计药靶导向的虚拟集中库，充分考虑生成分子的化学多样性，作用特异性、类药性和合成可行性。“先导跃迁”可以对先导化合物进行局部亚结构的组合优化，也可以引入新的功能片段和靶酶形成新的相互作用。在此基础上，本课题将“先导跃迁”方法成功运用于苯并噁唑和四氢咔唑类新型NMT抑制剂的优化设计。通过化学合成得到78个首次报道的全新化合物，并测试其对常见致病真菌的抑制活性，发现多个高效广谱的抗真菌新化学实体。与Roche罗氏公司报道的高活性NMT抑制剂RO-09-8325相比，本课题设计得到的化合物具有更好的抗真菌活性和更广的抗真菌谱。尤其是高活性化合物W72和6m代表了目前抗真菌活性最强的NMT抑制剂，它们对多种致病真菌的体外活性优于临床一线药物氟康唑。更为深入的体内抗真菌药效研究结果显示，在16 ug/mL给药剂量下化合物6m对白色念珠菌感染线虫模型的保护作用优于对照药氟康唑（32 ug/mL），并且毒性较低。化合物6m可以作为抗真菌候选药物，具有良好的成药性前景。本项目发表SCI文章7篇，申请国家发明专利1项，获得国家发明专利1项，其中药物设计方法研究受邀在药化学科排名第一期刊“Medicinal Research Reviews”（影响因子10.7）发表邀请述评。