中文摘要：

作为一种负性情绪反应，抑郁症已成为一个严重的公共卫生问题；阐明抑郁症的神经病理机制及寻找新型、低毒、有效的抗抑郁药物一直是一个巨大的挑战。Apelin及其受体APJ在中枢神经系统广泛分布，包括参与情绪反应的脑结构如海马、杏仁核等部位，提示Apelin信号可能参与情绪反应的调节。本课题组前期采用大鼠强迫游泳与习得性无助模型首次表明Apelin可发挥抗抑郁效应，并且海马是Apelin发挥抗抑郁效应的一个关键脑区。本项目拟采用悬尾测试模型、慢性温和应激模型、新环境进食抑制模型与WKY大鼠转基因动物模型进一步证实apelin抗抑郁效应；同时采用行为药理学、免疫组化与分子生物学方法探讨海马神经发生在apelin抗抑郁效应中的作用，并阐明CREB、BDNF、VEGF是否为Apelin抗抑郁效应过程中的几个关键中介因子。本研究对于了解Apelin的中枢功能与新的抗抑郁药物研制均具有重要意义。

结论摘要：

抑郁症是一种严重的精神疾病；抑郁症不仅带来严重的经济负担也显著降低患者生活品质。目前抑郁症治疗药物常伴有耐受及其它安全性问题，因此寻找新型高效且低副作用的抗抑郁药物一直是一个巨大的挑战。Apelin及其受体APJ在中枢神经系统广泛分布，包括参与应激反应的脑结构如海马、下丘脑等部位。应激是抑郁症发生发展的一个重要环境因子；应激可下调多种信号通路如PI3K/Akt, ERK 及mTOR等，而抗抑郁药物可通过激活上述信号通路改善抑郁行为。此外，NMDA受体拮抗剂可发挥迅速高效的抗抑郁作用。Apelin能够激活PI3K/Akt, ERK 及mTOR等信号通路并能衰减NMDA受体活性，提示Apelin可能在应激诱导的抑郁样行为中起着重要的作用。本研究首先通过一系列的行为测试检测了Apelin是否具有抗抑郁作用？在行为学结果的基础上，我们进一步检测了海马神经发生和CREB、BDNF及VEGF信号是否参与了Apelin的抗抑郁作用。结果显示（1）在大鼠强迫游泳模型、小鼠悬尾测试模型、大鼠慢性温和应激模型、大鼠新环境进食抑制模型与WKY大鼠强迫游泳模型中，经侧脑室微量注射Apelin-13均能产生显著性抗抑郁作用。Apelin-13并不改变动物的活动能力、电击敏感性、急性应激诱导的皮质酮水平升高等。下丘脑内微量注射Apelin-13的实验结果表明Apelin-13对强迫游泳行为的影响并非通过降低能量保存而介导；而海马内微量注射Apelin-13的实验结果表明，海马是Apelin-13发挥抗抑郁作用的一个关键脑区。（2）慢性温和应激下调大鼠pCREB、BDNF及VEGF蛋白表达水平，并损害海马神经发生过程，慢性侧脑室微量注射Apelin-13可显著性改善慢性温和应激诱导的pCREB、BDNF及VEGF蛋白表达水平下调及海马神经发生损伤。CREB、BDNF及VEGF信号通路拮抗剂阻断Apelin-13的抗抑郁作用及对海马神经发生损伤的改善作用。此外，直接抑制海马神经发生也可阻断Apelin-13抗抑郁作用。本项目研究结果不仅揭示了Apelin-13抗抑郁作用具有普遍性特征，同时亦阐明了Apelin-13可通过调控CREB、BDNF、VEGF及海马神经发生过程发挥抗抑郁作用。本项目研究建议Apelin/APJ信号系统可作为一个新颖的抑郁治疗作用靶点。