中文摘要：

本项目融合基于配体药效团的化合物库筛选和基于受体三维结构的化合物库筛选的新药发现研究手段,将大量有机合成化合物和天然化合物进行基于配体药效团的3D数据库筛选，将筛选得到的可能有活性的化合物再通过基于受体结构的3D数据库筛选，这样经过两轮计算机筛选，得到一些较有潜力的多巴胺D3受体配体。这些新设计合成的配体化合物经药理筛选和反复结构优化后，特别有意义的候选化合物可申请发明专利，深入研究开发后，有望获得有自主知识产权的创新药，用于治疗精神分裂症、可卡因成瘾或帕金森综合症等神经精神疾病。

结论摘要：

利用计算机模拟药物靶点三维结构进行计算机辅助药物设计是新药研究的一种手段。根据多巴胺D3受体配体的构效关系，利用已有的计算机辅助设计的计算结果，结合生物电子等排原理、结构拼合及同系原理等药物设计方法，本项目设计合成了苯并吡喃吗啉、苯基哌嗪和六氢吡嗪并喹啉三个系列目标化合物，所设计合成的114个目标化合物均未见文献报道，化学结构均经1H-NMR、13C-NMR、IR、MS和EA确证。对目标化合物进行了D3受体激动剂抑制纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠精神戒断症状的研究，经过初筛，以下16个化合物能够显著降低纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠的戒断症状的跳跃次数，减少戒断后体重的下降，减少排便次数，排便量，改善自发活动，与阳性对照药BP 897和舒必利活性相当，可作进一步复筛研究。对这16个化合物进行复筛，发现有三个化合物作用明显优于BP897，可作进一步深入研究和开发。根据生物活性测试结果，对化合物构效关系关系进行了初步分析，总结出一些规律，为进一步的化合物设计和结构优化提供了依据。