中文摘要：

高灵敏度的肿瘤成像是肿瘤早期诊断和治愈的关键。本项目提出了利用树枝状大分子造影剂与pH敏感的嵌段共聚物组装，制备pH响应的磁共振成像（MRI）纳米造影剂。此纳米造影剂在正常组织中几乎不发挥造影作用，但通过肿瘤的超通透滞留 (EPR)效应进入肿瘤部位后，在肿瘤弱酸性pH的刺激下释放出高弛豫率的树枝状大分子造影剂，发挥很强的造影作用。从而实现选择性增强肿瘤成像、提高MRI检测肿瘤的灵敏度的目标。研究内容包括建立树枝状大分子造影剂与pH敏感的嵌段共聚物的组装方法，揭示树枝状大分子与嵌段共聚物组装的规律；研究组装的纳米造影剂的结构与性能关系，重点研究该纳米造影剂的弛豫性能和pH响应性能以及二者之间关系，阐明造影剂的pH响应机理；并用小动物进行体内肿瘤MRI研究，优化造影剂选择性增强肿瘤成像的能力，揭示纳米造影剂的结构对肿瘤成像的影响。本项目将为研制肿瘤特异性的MRI造影剂提供新的思路。

结论摘要：

开发肿瘤微环境靶向和响应的造影剂对于提高MRI检测肿瘤成像的灵敏度具有重要意义。按照研究计划，项目首先建立了一种高效树枝状大分子的合成方法，合成了3种新型的树枝状大分子。它们具有良好的生物相容性和生物降解性以及大量的反应性基团，可以广泛地作为药物、基因和生物探针的输送载体材料。然后，利用合成的树枝状大分子制备了3种不同功能的树枝状大分子造影剂，包括（1）肿瘤靶向的可生物降解的肿瘤靶向树枝状大分子造影剂；（2）抗蛋白吸附的细胞外树枝状大分子造影剂；（3）肿瘤还原环境响应性的树枝状大分子造影剂。这些造影剂能够显著增强血池和肿瘤成像，在提高肿瘤MRI成像方面具有重要价值。项目还详细研究了树枝状大分子造影剂与pH敏感的嵌段共聚物组装的方法，通过优化树枝状大分子和嵌段共聚物的结构，建立起了它们之间组装方法以及结构调控方法。研究了组装体纳米造影剂的弛豫性能与其结构的关系及其pH响应性能，发现其驰豫率随pH变化不明显。据此，项目组提出制备肿瘤pH和还原性双响应的纳米凝胶造影剂的方法，直接将小分子造影剂置于pH敏感的纳米凝胶内部，获得了理想的pH响应纳米造影剂。在正常组织中此造影剂处于氧化状态，其弛豫率为 6.8 mM-1s-1，而造影剂进入还原性和酸性的肿瘤时，造影剂中的氮氧化物被还原为三级胺并发生质子化，导致其弛豫率增加至13.2 mM-1s-1 （增幅达95%）。因此，它能够显著增加肿瘤与正常组织的对比度，提高MRI对肿瘤的灵敏度。项目发明的树枝状大分子和功能化的树枝状大分子造影剂以及纳米凝胶造影剂在肿瘤和血池成像方面具有重要的应用前景，特别是肿瘤厌氧靶向造影剂将为今后的研究开辟重要方向。项目发表包括《Progress in Polymer Science》、《ACS Nano》、《JACS》、《Chemical Science》、《Journal of Controlled Release》等在内的8篇SCI论文，另外还有多篇论文在整理和投稿中，获得专利授权3项，圆满完成了项目的研究任务。