高表达IL-1beta基因多肽性与多种肿瘤发病密切相关。我们先前建立的人源性IL-1beta转基因小鼠发展了自发性慢性胃炎,并逐渐演变成胃癌;证明髓性抑制细胞(MDSCs)早期动员和激活是IL-1beta诱发胃癌发生的关键早期分子事件。Lgr5阳性细胞已被证明是胃干细胞。因此,我们拟应用一个新型的研究组织干细胞定位的Lgr5-EGFP-ires-CreERT2小鼠,与IL-1beta转基因小鼠杂交产生的双杂交小鼠为研究模型,通过研究MDSCs在介导IL-1beta诱发胃干细胞恶性转化起始中作用;研究MDSCs与胃组织干细胞的相互作用及机制;动态检测IL-1beta诱发胃干细胞恶性转化过程中基因表达谱和信号通路的变化;探讨阻断干细胞信号通路对非可控性炎症诱发胃干细恶性转化的干预作用,从而阐明非可控性炎症恶性转化的分子机制;为药物的开发和炎症相关性肿瘤的早期诊断、早期预防和早期治疗提供新靶点。
IL-1beta;chronic inflammation;gastric cancer;stem cell;malignant transformation
研究背景高表达IL-1beta基因多肽性与多种肿瘤发病密切相关。我们先前建立的人源性IL-1beta转基因小鼠发展了自发性慢性胃炎,并逐渐演变成胃癌。Lgr5阳性细胞已被证明是胃干细胞。但炎症诱发的胃癌是否起源与胃干细胞尚不清楚。研究内容研究IL-1beta诱发胃干细胞恶性转化的作用;研究IL-6/Stat3的信号通路在IL-1beta诱发恶性转化的作用和机制;研究基质细胞对胃干细胞的生物学特性的影响和机制。研究结果我们建立了一个的Lgr5-EGFP鼠;发现该小鼠发展成胃高度不典型增生和胃癌;观察到IL-1?诱导胃癌演进过程中Lgr5+,DCAMKL-1+和CD44+等干细胞述显著增加,表明IL-1?诱导胃癌演进过程中伴随着胃干细胞的扩增。分离和鉴定了骨髓来源胃组织基纤维母细胞(BMFs), 发现BMFs能够分泌大量细胞因子包括IL-1beta,IL-6,HGF, SDF-1 and R-spondin。成功从IL-1beta; Lgr5-EGFP小鼠胃组织中分离到Lgr5+阳性细胞。基因芯片检测发现IL-1beta; Lgr5-EGFP小鼠胃组织中STAT3、Notch and Wnt信号的下游基因的表达显著升高,说明胃癌变过程中存在多个癌干细胞信号通路的激活。 发现BMFs三维共培养能够促进 Lgr5+阳性细胞形成胃腺体结构。鉴定了R-spondin 是BMFs维持Lgr5+阳性细胞形成干细胞克隆的关键因子。建立了BMFs和胃上皮细胞相互作用的研究体系; 发现BMFs能够诱导非肿瘤干细胞重新编程为肿瘤干细胞;鉴定了IL-6/Stat3 和TGF-beta1信号环介导了非胃肿瘤干细胞与BMFs相互作用和重新肿瘤干细胞。证明了IL-6/JAK2/Stat3 是IL-1beta诱发胃癌进展的关键信号通路;应用,治疗;发现JAK2抑制剂-姜黄素可以抑制JAK2/Stat3、减少IL-1beta;Lgr5-EGFP小鼠的胃干细胞扩增和延缓胃癌的发生。科学意义研究结果初步证明了IL-1beta介导的炎症诱发了胃上皮细胞发生恶性转化和胃干/祖细胞的扩增,IL-6/STAT3 信号是介导IL-1beta诱导胃癌的关键信号,从而为胃癌的预防和治疗的开发提供新靶点。