中文摘要：

组织和器官纤维化是多种疾病进行性发展的关键环节，是导致器官功能障碍、衰竭的主要病理基础。其发病机制复杂，临床上缺乏疗效显著的抗纤维化药物。近年来研究表明只有能够干预多环节、多靶点的抗纤维化药物才会获得满意的疗效。吡非尼酮是目前唯一以纤维化适应症上市且具有多靶点作用的药物；申请人筛选到类似结构同样具有多靶点抗纤维化作用的氟非尼酮，已获相关专利，正在申报Ⅰ期临床试验；但这两种化合物都存在诱导代谢酶活性增高、强首过作用的缺点。本课题拟设计一系列具有吡啶酮环的化合物，保持多靶点作用的特性，改进代谢快的缺点，以获得在药效学和药动学方面性质优良的先导化合物，并通过对部分化合物作用机制和药动学方面的研究，探讨高活性、多靶点抗纤维化作用化合物的结构特征，为抗纤维化化合物的设计提供有价值的信息，为抗纤维化新药的开发与应用提供理论基础。

结论摘要：

在撰写风格上请注意“重点突出，语言精练、准确”，做到“结构合理，层次分明，标题突出，条目清晰”，必要的地方可图表、图文并茂。 纤维化疾病已成为严重危害人类健康的危险因素。多靶点口服药物吡非尼酮的上市为该类疾病提供了有效的治疗策略，而且氟非尼酮的发现也大大促进了抗纤维化药物的进一步研发。然而，严重的首过效应导致两种药物作用弱，半衰期短，使其在临床应用中受到限制。在前期对两者的代谢过程进行研究的基础上，本课题通过结构优化设计合成了5个系列157个化合物，并通过细胞筛选与评价发现各系列多数化合物的活性均强于阳性对照药物吡非尼酮。构效关系研究显示1）吡啶酮N-1位氮原子上为苄基且芳环上带有杂环的化合物具有较强的抗纤维化活性，且C-5位吸电子基（如三氟甲基）的引入能够大大提高化合物的代谢稳定性。作用机制、药动学和毒理学研究显示ZHC-116保留了多靶点的作用特点，而且具有药效强、药动学性质好、毒性低等优点具有良好的开发前景，目前已进入开发阶段；2）吡啶酮C-5和C-6位环合所产生的N-苯基四氢喹啉-2-酮类化合物结构类型新颖，尤其是芳香化产物7的发现为抗纤维化药物的研究开辟了新的研究方向；3）除了抗纤维化活性筛选以外，通过对目标化合物进行抗肺癌活性筛选发现，吡啶酮C-5位甲基上芳环的引入改变了分子的电荷分布从而大大提高化合物的的抗肺癌活性，代表分子为12，22和30。通过进一步的机制研究发现该活性与肺癌标记物eIF3a的表达密切相关，为抗肺癌药物的研究开辟了新的领域。这些研究成果为抗纤维化药物和抗肺癌药物的的设计与开发提供了有价值的信息，为深入了解纤维化疾病和肺癌的病理机制提供了有益的实验依据。