中文摘要：

申请人从事中药多糖作用机制、靶标分子及多糖药物发现研究。2006年（百人计划）回国后阐明了三种靶向性中药多糖抗肿瘤作用的新机制；揭示了多糖的吸收机制；明确了中药麦冬多糖保护心肌缺血的作用机理。以中药多糖为探针在国际上拓辟了多糖和蛋白聚糖与microRNA相互调控网络研究的新方向；发现了中药多糖抑制肿瘤生长的5个新潜在靶点。发现国际上第一个同时靶向BMP2及其受体的中药天麻多糖抗肝癌候选药WSS25。创建中药多糖特色组分库。研究成果为中药多糖功能机制及其药物研究提供了示范性模式。研究团队成功帮助我国妥善处理好国际多糖“肝素钠”事件，保护了国家利益。国外博士后期间发现同类蛋白聚糖糖链上非酶切位点及其功能机制；阐明蛋白聚糖在癌细胞促有丝分裂过程中的不同功能，成果被国际信号转导专家在Science’s STKE上专文介绍。5年内主持863等项目13项，发表SCI等论文30篇，申请国内外专利39项。

结论摘要：

中药中多糖是其发挥药效的主要大分子，但到目前为止，发挥其生物活性的明确结构，靶分子及其分子机制尚不明了。这种状况不利于中药活性物质基础和现代化研究。因此开展这方面研究可以帮助人们深刻理解中药的作用机理，对中医药理论及应用能被发达国家广泛地接受具有重要意义。项目的主要研究内容有探明中药作用机制研究的多糖物质基础；建立和发展多糖与蛋白相互作用研究的新方法；发现一批结构新颖、高活性的具有明确分子机制的均一多糖活性化合物。该项目根据原定计划，针对“中药多糖究竟在中药药效中担任什么角色”这一个科学问题，着重进行了“中药有效成分多糖的结构与功能机制、潜在靶标分子发现研究”。项目执行期间，在肿瘤生物学、糖生物学与糖化学等国际主流期刊上发表了31篇SCI文章（其中通信作者27篇，基金标注23篇），申请或授权国际国家发明专利共29项，培养了硕士研究生4名，博士生8名，博士后2名。主要突破如下I, 中药多糖的吸收机理研究前人认为多糖不能被肠道吸收，但我们发现无论多糖连接方式，是否带电荷，不同分子量等结构特征，所测试中药多糖（天麻多糖，香菇多糖，灰树花等多糖）均能通过肠粘膜细胞上网格蛋白clathrin及dynamin-1等其协同蛋白的帮助下，基本以未降解形式被肠道吸收进入血液循环系统，而且wnt/β-catenin, NF-κB和EGFR信号通路在这个过程中担任了重要角色。相关结果被国内外包括美国，东南亚等数十家媒体转载报道。此发现将有力推动多糖类口服药物和健康产品的研发。II, 多糖结构域片段与蛋白质共晶的结构生物学研究。由于其微观不均一性，多糖和靶分子蛋白质共晶的晶体结构研究是世界级难题，我们首先在获得在多糖活性结构域片段的基础上，首次解析出多糖活性六糖片段与糖链异构化酶Glce共晶的晶体结构，阐明了酶活机制。运用基因敲除技术结合动物行为学以及相关分子生物学实验，证明Glce很可能是抑郁症或神经退行性疾病的潜在靶分子。III, 中药多糖结构，活性机制及其靶分子发现研究我们从红花，三七，金银花，等10多种中药中分离纯化35种多糖，完成20多种多糖的结构解析，发现和确认8个新的中药多糖潜在靶分子；阐明了6种多糖抗肿瘤作用机理，揭示了4种miRNA介导多糖和调控相关蛋白聚糖及其修饰酶的功能机制，明确了天麻多糖的抗肿瘤血管生成的构效关系。