中文摘要：

急性淋巴细胞白血病(ALL)为发生于骨髓的造血系统的恶性肿瘤。化疗和放疗在骨和骨髓等低氧环境中疗效降低，ALL复发比率高且复发ALL细胞呈现多药抗药性. Fenretinide(4-HPR)对ALL细胞有很强的杀伤力，但在低氧下,其抗肿瘤作用显著下降甚至消失。本项目主要研究低氧诱导ALL细胞耐受4-HPR的机理用SiRNA(沉默LCB1,LCB2基因),酶抑制剂,抗氧化物, MAPK抑制剂等处理细胞, 在正常氧压和低氧下,测定4-HPR产生的神经酰胺和反应氧族的含量，对MAPK的调节和对线粒体膜通透性的影响(膜电位, Bcl-2, Caspase9, Apaf-1,细胞色素C等),及相应的4-HPR对肿瘤细胞的杀伤力,以确定低氧诱导ALL细胞耐受4-HPR的主要环节, 以此为依据,力求找到合并用药的可能方案, 为临床克服ALL细胞的耐药性提供药理依据,也为开发和筛选新药提供新作用靶点.

结论摘要：

4-HPR为一合成的类维生素A, 对很多肿瘤细胞包括白血病细胞都有杀伤力. 鉴于急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种发生在骨髓这种低氧环境的恶性的血液系统肿瘤，而低氧又会给化疗带来耐药性，因此本课题观察了低氧是否诱导ALL细胞对4-HPR产生耐药性并探索其机制。研究发现，低氧可诱导ALL细胞产生耐药性，其IC50值比正常氧压下增加了2.8倍，并显著抑制4-HPR诱导的ALL细胞凋亡。在正常氧压下,4-HPR显著降低procaspase-3,ERK1/2 和XIA蛋白的表达，并导致PARP的裂解。而在低氧下4-HPR没有影响这些蛋白的表达。正常氧压下，4-HPR可显著促使ALL细胞线粒体膜电位的下降,改变线粒体膜的通透性,但在低氧下4-HPR没有发生类似的作用。与正常氧压相比,低氧下4-HPR不能诱导神经酰胺的显著增加,不能提高SPT和CS的活性,也不显著改变SPT LCB1和LCB2亚单位mRNA的表达. 总之,低氧可降低4-HPR对ALL细胞的杀伤力，其机制与抑制4-HPR诱导的线粒体的膜电位及相关蛋白的改变，以及降低神经酰胺的合成有关，这为4-HPR的临床应用提供了重要的科学依据。