中文摘要：

癌细胞的抗凋亡能力是肿瘤转移发生的重要原因之一。研究发现Caspase-8具有调控整合素介导的细胞凋亡和细胞迁移的新功能。 microRNAs参与调控许多与肿瘤发生发展及细胞凋亡相关的重要功能蛋白，但是microRNA是否调控Caspase-8尚无报道。我们前期对人大肠癌及癌旁组织的研究提示Caspase-8的表达在癌组织中明显下调；microRNA表达谱芯片结果显示大肠癌组织中有74个microRNAs表达异常；结合生物信息学及microRNA过表达实验首次发现miR-92b可以降低Caspase-8的表达。本研究将深入探讨miR-92b对Caspase-8的调控机制，及其对Caspase-8-整合素联合介导的细胞凋亡、细胞迁移等细胞功能和相关信号通路的影响。研究将通过分子、细胞及动物整体水平，从microRNA调控Caspase-8介导凋亡这个新视角为生物治疗肿瘤提供相关理论基础。

结论摘要：

大肠癌（Colorectal cancer, CRC)在我国的肿瘤发病率居第五位。每年全球约60万人死于大肠癌。近年来我国大肠癌的发病率与死亡率逐年上升,平均5年生存率低于40%。肿瘤的转移是影响大肠癌预后的重要原因。因此，更好地了解大肠癌细胞转移的相关机制对改善抗肿瘤治疗效果和提高患者生存率有着重要意义。 microRNA作为约22个碱基的非编码RNA小分子通过抑制靶分子的mRNA影响靶分子介导的相关生物学功能。近年大量研究显示microRNA在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。值得注意的是，某些microRNA已经作为肿瘤的治疗靶标。 既往研究提示miR-130b在多种肿瘤发生发展过程中可能起着重要作用。然而miR-130b在大肠癌中表达是否有变化？其变化是否有生物学效应？依然鲜有报道。我们在前期用大肠癌患者的肿瘤组织进行了microRNA表达谱芯片筛查及Real time-PCR验证，按上升倍数排序miR-130b列第4位。 随后我们构建了稳定过表达miR-130b的两个大肠癌细胞系（SW480和SW620），通过转移小室实验和MTT细胞增殖实验发现与对照细胞相比过表达miR-130b 细胞的迁移和侵袭能力显著下降。我们进一步构建了裸鼠大肠癌细胞肺转移模型，并发现过表达miR-130b大肠癌细胞的肺转移灶及灶内血管数量与对照组相比明显减少。综上，细胞水平和动物水平的研究结果显示miR-130b抑制大肠癌细胞的转移。 在高表达miR-130b的大肠癌组织和过表达miR-130b的大肠癌细胞系中，我们检测到整合素β1（ integrin β1）的表达量明显下降，我们还发现miR-130b可以降低VEGF的表达。继而通过microRNA 模拟物及抑制剂拮抗实验、荧光素酶报告基因实验, 我们发现整合素β1是miR-130b的新的靶基因。国际上目前应用整合素β1特异性抑制剂- ATN-161等在临床上治疗肿瘤的研究项目已处于三期临床受试实验阶段。我们的实验结果证实了miR-130b通过对整合素β1的调控来抑制大肠癌细胞转移。我们还将继续miR-130b对VEGF调控的研究。 综上，本研究的数据提示miR-130b对肿瘤细胞转移及血管形成的抑制作用，并为miR-130b 抑制肿瘤的治疗前景提供理论基础。