中文摘要：

基于G蛋白偶联受体(GPCRs)的药物设计是目前制药领域最为重要的领域之一，但GPCRs晶体三维结构的缺乏大大制约了相关药物的研发。本项目计划结合蒙特卡洛方法，距离限制算法以及二级结构概率，发展出预测蛋白质环区结构的通用新方法。此外，申请人计划将新开发的方法应用于前列腺素家族中的四个受体DP、EP2、EP3、CRTH2，预测其结构并设计出高活性、高选择性的先导化合物。申请人在国外研究期间所发展的蒙特卡洛方法被成功应用于聚合物等高分子链的构象的准确预测；在与外国制药公司进行前列腺素家族DP受体的合作研究中，成功开发出活性化合物并进入临床实验，所预测的DP受体结构也被突变实验验证；这都为本项目的研究奠定了坚实的基础。本项目计划开发的蛋白质环区结构预测新方法对阐明前列腺素家族受体中环区与配体相互作用、以及对相关高活性及高选择性先导化合物的设计都具有非常重要的意义。

结论摘要：

整个项目按照预定的计划顺利完成，在本项目的资助下，在J Chem Inf Model, Mol Biosyst等本领域顶级或一流学术期刊发表论文18篇（全部为通讯作者）。在本项目的资助下，共培养一名博士后出站，同时培养了一名博士研究生以及7名硕士研究生。研究主要完成的工作包括（1）改进G蛋白偶联受体的结构预测方法，开发出了新的环区预测方法，并进一步发展出高效的预测蛋白质环区结构的通用蒙特卡洛方法；(2) 对GPCR家族中的CXCR4蛋白靶点、D3蛋白靶点、B2蛋白靶点、H4R蛋白靶点进行了三维结构和环区结构预测，阐明了配体选择性的结构基础，对这些靶点蛋白进行了长时间的动力学模拟(20ns)，阐明了这些蛋白动力学构象变化的机制，为设计高效、高选择性的先导化合物铺垫了基础；(3) 对与GPCR蛋白类似的膜蛋白FocA，AcrB, vcCNT的结构和功能进行了详细的动力学研究，阐述了这些膜蛋白是如何在pH和离子强度的影响下进行功能性小分子的输运；(4) 利用本项目发展的多尺度模拟方法，我们成功的对TiO2、ZnO等功能性材料进行了结构与性能的研究，阐述了相关的机制。