中文摘要：

虽然卤素取代在药物设计中的应用非常普遍，但是人们对生物大分子中卤素原子的非共价性质以及卤素原子对抑制剂有效性的贡献却了解很少。近年来高分辨率的蛋白质与卤代配体复合物的晶体结构数量在不断增长，那么系统地研究生物体系中卤素原子的非共价相互作用以及探讨它们在配体识别中的作用就成为可能。本项目拟从蛋白质结构数据库（PDB）统计和理论计算两个方面来研究蛋白质体系中卤素原子的非共价键（如卤键、氟键、氢键等）的特征，阐明这些弱相互作用对蛋白质结构的影响，量化它们对蛋白质-配体结合力的贡献，为生物大分子设计和药物发现提供新思路和理论指导。

结论摘要：

卤代在药物设计中占据着重要的地位，通常用来改变药物的疏水性及化学环境。但是人们往往忽视了卤素原子的非共价相互作用，特别是卤素与电子给体之间的卤键相互作用。本项目通过采用蛋白质结构数据库和理论计算相结合的手段，系统研究蛋白质体系中卤素原子的弱相互作用，包括卤键、氢键、X-pi键等，阐明它们在配体识别和结合中的作用。主要内容包括（1）采用从头算和密度泛函方法研究小分子中卤键的性质和溶剂效应，提出发展卤素原子力场的可行性方案；（2）采用晶体结构统计和理论计算相结合的方法研究卤键与其它弱相互作用（比如氢键、阳离子-pi、阴离子-pi、pi-pi等）的协同和竞争效应；（3）采用分层算和统计的方法研究卤素原子的分子间相互作用在抑制剂识别和结合过程中的作用以及它们对药物动力学中潜在影响。结果发现溶剂对比较强的卤键的性质影响较大而对于相对较弱的卤键影响较小，但是卤键在溶液中的自由能变化很大，这些结果对于研究卤键对配体结合的贡献有重要意义。其次，根据卤素原子静电势的各向异性分布，我们提出了发展可靠的卤键力场的方案，即在卤素原子头部增加一个正的点电荷，该点电荷的参数可以通过精确的量化计算结果拟合获得。另外，卤键和氢键及其它弱相互作用间存在竞争和协同效应，我们可以利用这些效应来调节卤键的结构及强度，从而设计得到抑制效果更好的先导化合物。最后，我们还发现卤键不仅可以提高药物与靶标的结合能力，而且还可以调控药物的动力学性质，因此全面认识了卤素原子的非共价相互作用对抑制剂效率的影响。总之，通过本项目的研究，我们得到了蛋白质-配体复合物中卤键的非共价相互作用的结构和能量特征，确定了卤素原子对抑制剂有效性的贡献，为基于结构的药物设计提供了理论指导。