中文摘要：

在哺乳动物中，p53是关键的抑癌基因，在50％以上的肿瘤组织中p53基因都发生了突变。p53基因是一个转录因子，它在被激活后通过转录激活下游基因的表达，如p21，MDM2和Bax等等，并引起细胞周期停滞或者细胞凋亡。SMYD2是一个蛋白质赖氨酸甲基转移酶，特异地甲基化p53第370位赖氨酸并抑制p53的转录活性，同时它甲基化组蛋白H3第36位赖氨酸。本项目计划通过纯化并鉴定SMYD2相互作用蛋白，研究这些蛋白对于SMYD2甲基化酶的活性的调节作用，并且将以细胞基因敲除技术在人体肠癌细胞中敲除SMYD2，然后以CHIP－CHIP技术并结合基因芯片等技术手段进一步研究SMYD2对于p53的甲基化以及转录抑制的调控机理，阐明p53甲基化和组蛋白甲基化在对基因转录的调控中的相互关系，进而研究基因敲除SMYD2后对肿瘤生长的影响，从而深入了解甲基化在p53信号转导途径和肿瘤发生中的调控作用。

结论摘要：

本项目主要研究组蛋白甲基化酶SMYD2调控的p53等肿瘤相关信号通路中的作用。现有文献表明SMYD2通过甲基化H3，p53和Rb从而抑制下游基因的表达。我们发现，SMYD2基因敲除的细胞可部分逃逸Etoposide诱导的G2/M细胞周期阻滞；并且通过寻找SMYD2的相互作用蛋白和基因表达谱分析等发现该过程的分子机制。同时，我们还研究了其它甲基化酶对肿瘤相关信号通路的作用，发现组蛋白H3K4甲基化酶MLL1参与调控抑制细胞凋亡的NF-kB信号通路，以及组蛋白H3K36甲基化酶SETD2作为一个抑癌基因，其蛋白稳定性调控的分子机制。我们还建立了哺乳动物甲基化酶的siRNA文库，并对p53信号通路的激活进行筛选，发现了多个候选基因。在本项目执行期间，本实验室发表或已接收论文4篇，其中一篇发表在Journal of Cell Science上，影响因子6.1。负责人获国家自然科学奖二等奖，为第四完成人。