中文摘要：

本课题组近期首次发现皮肤角质形成细胞表达脂氧素受体ALXR，脂氧素A4通过与ALXR结合后对内源性和病理状态下炎症介质释放都显著抑制，但其机制尚不清楚。本课题拟对其作用机制深入研究。银屑病中TNF-α下游靶点NF-κB是调控炎症反应的关键因子；蛋白激酶受体相互作用蛋白3(RIP3)是诱导细胞坏死的关键蛋白。我们提出脂氧素A4可能通过抑制TNF-α-NF-κB和TNF-α-RIP3通路达到抑制炎症并促进炎症消退作用的假设。本课题拟通过增强或阻断脂氧素A4的作用，探讨脂氧素A4对TNF-α-NF-κB和TNF-α-RIP3通路的影响。通过细胞和动物实验，研究脂氧素A4对角质形成细胞、中性粒细胞、巨噬细胞功能的调节。从"炎症消退障碍"这一新角度阐述银屑病的发病机制，从"抗炎与促进炎症消退"相结合（"堵疏"兼顾）这一新策略入手对其进行干预，期望对银屑病的发病机制产生新认识，为治疗开辟新思路。

结论摘要：

为阐明促炎症消退介质——脂氧素A4（LXA4）在银屑病治疗中的作用机制，本项目在本研究室前期工作中发现角质形成细胞表达脂氧素受体ALXR，LXA4通过与ALXR结合后对内源性和病理状态下炎症介质释放都显著抑制的基础上，综合应用生物化学和分子生物学技术系统研究LXA4在角质形成细胞及银屑病中的抗炎效应及分子机制。脂氧素发挥抗炎促消退效应的主要受体是脂氧素A4受体（ALXR）而发挥其抗炎促消退的生物学效应。通过与其受体结合，参与MAPKs、AKT、STAT3及NF-κB等信号通路，发挥着广泛的抗炎、抗增殖作用，如抑制中性粒细胞的趋化而促进巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬、抑制黏附与释放炎性介质，抑制多种炎性介质诱发的炎性反应。通过联系银屑病的基础病理特征与脂氧素的抗炎效应，我们发现两者高度契合。本研究原代分离了正常人角质形成细胞，研究了LXA4对细胞增殖、周期、分泌炎性因子和趋化因子的影响，通过增强LXA4的作用，探讨其对炎症上游信号分子TRAF6（SOCS2）、ERK和NF-κB信号通路的影响；通过咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型，观测LXA4对改善小鼠银屑病皮损及Th1、Th17细胞分化的影响及初步探寻其机制。比照研究工作计划，我们完成了既定的目标。包括1. LXA4能通过上调SOCS2降解TRAF6抑制脂多糖刺激诱导的角质形成细胞TNF-α和IL-1β的表达。2. LXA4能抑制未激活及脂多糖刺激活化下人角质形成细胞增殖和细胞炎性因子的释放，这种效应可能是通过干预信号分子cyclin D1/P16INK4A，ERK1/2和NF-κB实现的。3. LXA4能通过促中性粒细胞消退、抑制表皮细胞过度增殖及调节T淋巴细胞分化改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损。通过这些研究，希望通过以LXA4为例，从炎症消退障碍角度深入认识银屑病的发病机制，为银屑病治疗提供崭新的思路和方法。