中文摘要：

动脉粥样硬化(AS)是多种严重心血管疾病的共同病理基础，现有药物尚不能有效控制其发病率。除高血脂外，炎症因素也参与并加速了AS的发生发展过程，故寻找同时具有降脂和抗炎能力的防治AS药物具有重要意义。研究发现LXRα有促进胆固醇逆向转运、排泄和抗炎的作用，是防治AS的新靶点，但现有激动剂因严重不良反应而无法应用于临床。本课题组既往研究证实三七总皂苷具有显著的抗AS作用，机制与激活LXRα有关。其活性代谢产物compound-K能显著上调ABCA1表达，减少泡沫细胞形成，提示compound-K可能是具有抗AS作用的LXRα新型激动剂，而目前对compound-K防治AS作用的研究尚未见报道。本研究拟通过报告基因、mRNA和蛋白表达分析等技术在细胞与整体水平上对LXRα途径在compound-K抗AS形成中的作用机制进行探索，为寻找新型的以LXRα为靶点的抗AS药物提供新思路，奠定理论基础。

结论摘要：

动脉粥样硬化是多种严重心血管疾病的共同病理基础，严重威胁人类健康。目前的研究认为炎症因素在动脉粥样硬化形成中具有重要的作用。而现有的以降血脂为主要靶点的临床治疗并没能显著降低抗动脉粥样硬化的发病率。所以，新型抗动脉粥样硬化药物亟待发现。本研究在既往工作证明PNS能够抑制动脉粥样硬化形成，且其机制可能与激活LXRα有关的基础上，对PNS活性代谢产物Compound-K抗动脉粥样硬化形成中的作用机制进行了探索。研究发现，在THP-1诱导所得的人巨噬细胞及原代培养的apoE-/-小鼠腹腔巨噬细胞中，Compound-K能够显著激活LXRα，并导致其下游靶基因ABCA1和ABCG1等的表达增加，其半数有效量与经典激动剂GW3965相近，均在10μM左右。同时，Compound-K能够显著抑制THP-1源性巨噬细胞及apoE-/-小鼠巨噬细胞源性泡沫细胞的形成，明显降低细胞内的胆固醇含量模型，其机制包括增加细胞内胆固醇逆转运（增加ABCA1）和减低炎症反应（IL-1等细胞因子）两部分。用GGPP抑制LXRα途径可以完全抵消Compound-K的作用。而在apoE-/-小鼠建立的动脉粥样硬化模型中，Compound-K能够显著抑制斑块的形成，并与阿托伐他汀效果类似。其机制包括升高与胆固醇逆转运相关的HDL同时降低LDL水平、显著降低动物血清中TNF-α、IL-1和IL-6水平及显著降低斑块中NLRP3炎症小体活性等，且以上作用均与LXRα信号途径相关。在该课题资助下，我们进行了较广泛的学术交流与合作（举办全国会议1次，参加国际和国内学术会议3次）；培养了博士后1名，博士研究生1名和硕士研究生1名；拟总结论文4篇，其中已发表3篇（在SCI 收录刊物发表论文1篇，在CSCD发表论文2篇，处于返修阶段的SCI论文1篇。