中文摘要：

脑内Aβ的病理积聚是启动Alzheimer症（AD）长期病理级联的关键事件。中性内肽酶neprilysin（NEP）降解Aβ活性最强，是调节脑Aβ水平的限制因素。老龄脑NEP活性降低，可能导致高毒性Aβ42，在AD易损脑部位逐渐增加，最后诱发占AD病例90％的散发AD。最新研究确定神经肽somatostatin（SST）是已知唯一上调脑NEP表达的内源调节物。研究药物上调NEP活性，是预防、治疗AD的重要策略。我们选择被前期工作证明的天然药物，选择NEP活性为新靶点，以更接近脑细胞特性的培养原代神经元和正常、转基因AD模型鼠整体动物为目标，多层次研究天然药物上调脑神经细胞NEP表达及清除Aβ的效用和机制。通过构建NEP启动子调控的报告基因表达载体，在基因调控水平对药物调节NEP作用直接加以证实。并创新性研究靶药物对NEP表达调节和新发现内源调节物SST表达及其受体途径活化的可能关系。

结论摘要：

脑内β-淀粉样肽（Aβ）的病理积聚是启动Alzheimer症（AD）长期病理级联的关键事件。中性内肽酶neprilysin（NEP）降解Aβ活性最强，是调节脑Aβ水平的限制因素。老龄人脑NEP活性降低，可能导致Aβ在AD敏感脑部位逐渐增加，最后诱发散发AD。研究药物上调NEP活性，是预防、治疗AD的重要策略。所以本课题选择NEP酶为靶点，在培养的转染有瑞典突变APP基因的人SK-N-SH神经细胞株水平，多方法研究多种天然药物上调脑神经细胞NEP表达效用及清除Aβ作用和机制。本实验首先证明外源高表达NEP能有效保护Aβ25-35诱导的细胞凋亡，继而进行传统中药方剂开心散作用研究，发现灌服开心散能够改善老年鼠记忆能力，进一步研究发现，开心散成分之一- - 人参的活性部位人参皂苷Rb1、Rg3可以使NEP酶活性上调，从而促进Aβ降解，并研究表明其机制与促进NEP基因表达有关。