中文摘要：

帕金森氏病（Parkinson's Disease）是老龄人群中常见的中枢神经系统疾病，主要病理学特性为黑质纹状体多巴胺类（Dopaminergic）细胞随年龄增长逐渐凋亡。截止目前，可遗传帕金森氏病的分子遗传学基础尚不明了。项目申请人的研究小组不久前在斑马鱼中筛选出一个导致多巴胺类细胞凋亡的显性突变基因（night blindness b; nbb）。基因克隆及序列分析表明，此基因是哺乳动物sil基因的同源基因。文献表明，sil通过shh通路对哺乳动物的早期神经发育及多巴胺类细胞的分化、增殖及凋亡起着重要的调控作用。本研究将以斑马鱼nbb突变体为实验模型，对可遗传性多巴胺细胞凋亡进行研究，并将该研究从基础动物模型研究过渡到哺乳动物细胞及分子遗传学研究。该研究将为诊断及治疗帕金森氏病提供新思路。

结论摘要：

帕金森氏病（Parkinson’s Disease）是老龄人群中常见的中枢神经系统疾病，主要病理学特性为黑质纹状体多巴胺类细胞（Dopaminergic cells）随年龄增长逐渐凋亡。截止目前，帕金森氏病的分子遗传机制尚不明了。本研究的主要目标是建立可用于帕金森氏病分子遗传学研究的斑马鱼实验动物模型，并利用所建模型探讨帕金森氏病的发病机理及可能的治疗措施。我们在之前的研究中，曾经筛选出一个导致斑马鱼多巴胺类细胞凋亡的显性突变基因（night blindness b; nbb）。最近，基因克隆和序列分析表明，此基因是哺乳动物 Stil 基因的同源基因。文献表明，在人类细胞中，Stil 通过 Shh 信号通路，对哺乳动物的早期神经系统发育及肿瘤细胞的分化、增殖及凋亡起调控作用。本研究中，我们以斑马鱼 nbb 突变体为实验模型，对视网膜多巴胺细胞的保护和凋亡机制进行了系统的研究。首先，我们构建了不同的与视网膜或中脑多巴胺类细胞相关的转基因斑马鱼模型。利用这些模型，我们探讨动物个体发育过程中视网膜和中脑多巴胺类细胞的分化、成熟、凋亡、及再生过程及基因表达特征。此外，我们在分子和细胞水平探讨多巴胺类细胞及其受体的生理及生物物理学特性。在此基础上，我们将所发现的近期的研究成果逐步应用到哺乳类帕金森氏病特异细胞研究中。课题进行过程中，我们共培养硕士研究生9名（其中2名赴美国联合培养或深造）、博士研究生3名（3名均赴美国进行联合培养），中青年骨干教师2名（其中1名获公派美国访问学者资格）。在研过程中，项目负责人发表SCI通讯作者论文9篇。