中文摘要：

自2002年开始在美国国家过敏及传染性疾病研究所开始自吞噬方向的研究。长期以来，细胞自噬被广泛地接受为一种帮助细胞在逆境中存活的机制。申请人的工作第一次在细胞与分子水平上证明了在一定条件下细胞自噬也能成为一种细胞程序性死亡机制。在后续的论文中，进一步揭示了细胞自噬引起细胞程序性死亡的分子机制，这一研究成果在“Science”及“PNAS”上发表后，引起广泛的兴趣，“PNAS”的论文也是最早提出细胞自噬有底物选择性的论文之一。随后提出了细胞自噬选择性来源的模型，以综述形式在“autophagy”上发表。在已熟知并被广泛接受的自吞噬模型基础上，申请人提出自吞噬通过mTOR的全新激活和自吞噬性溶酶体再生而形成一个稳定的自循环系统的全新模型，并首次提出溶酶体再生概念，完善了自吞噬的整个过程。该论文发表于《Nature》。以共通讯作者身份与另一主要成员张宏合作—利用线虫和哺乳动物组织的不同优势对细胞自噬基因进行大规模筛选和功能分析的体现，该文章发表于《Cell》，并得到各界积极的评价。

结论摘要：

自噬（autophagy）是细胞内一种溶酶体依赖性的降解途径，自噬的细胞生物学模型可以概括为前自噬体的装配、自噬体膜的延伸、自噬体的形成、自噬体同溶酶体的融合、自噬底物的降解和产物的释放、自噬性溶酶体再生等6 个步骤。本课题组在2010年发现自噬性溶酶体再生过程，在初步筛选的基础上，进一步通过实验验证筛选结果的可靠性，逐步探究出一条以Clathrin为中心，以磷脂的合成和分布为重点的自噬性溶酶体成管再生的分子机制，并继续之前的研究，发现动力蛋白Kif5b也参与自噬性溶酶体的成管再生。它主要是参与溶酶体的运动以及管化的溶酶体的形成。本课题组建立了体外重构系统，成功将自噬性溶酶体成管再生的过程在体外运用纯化的蛋白和化学小分子重现。同时，本课题组关注细胞自噬调控的分子机制，细胞自噬的调控严格依赖于mTOR的活性，研究发现GAAC通路在血清／谷氨酸缺乏的饥饿条件下，通过调节外源氨基酸的摄入和mTOR的重激活来调控细胞自噬水平。本课题组还以酵母为模型动物，阐述了乙酰化修饰在自吞噬过程中的作用以及重要分子机制.自噬发生中独特的结构即自噬体双层膜结构曲度的形成是该领域长期关注的热点论题，这一独特的自噬体膜结构曲度的形成机制从拓扑学上与细胞内膜系统其它膜泡的曲度形成机制截然不同。本课题组研究发现微丝纤维骨架在自噬体前体即分离膜腔内的聚合引起自噬体双层膜的曲度的形成。 本项目研究还研究发现了一种全新的依赖细胞迁移来释放细胞质成分的生物学过程migracytosis。并且在migracytosis的过程中，发现了一种全新的细胞器migrasome。