中文摘要：

组蛋白修饰是表观遗传学的重要组成部分，其在肿瘤发生与干预研究中的地位受到关注。本课题组首次证明新型组蛋白去甲基化酶RBP2在中国人胃癌组织中显著性高表达，RBP2通过直接调控CDKI介导细胞逃逸衰老促进胃癌发生。因此，RBP2是胃癌分子靶向治疗的潜在药物靶点，干预RPB2表达具有抗肿瘤的潜能。然而，RBP2分子本身在胃癌中过表达的调控机制仍不明确，由此制约了RBP2作为分子靶向药物的开发进程。miRNA在转录后基因表达调控中起重要作用。本课题拟在以下方面开展工作（1）运用生物信息学方法和体外细胞系统，筛选并确定靶向调控RBP2表达的特定miRNA分子，在临床组织标本中验证特定miRNA与RBP2表达的关联性；（2）探讨特定miRNA调控RBP2表达的分子机制及引起的生物学效应；（3）在动物实验水平评价特定miRNA靶向调控RBP2作为抗肿瘤分子靶向药物的潜在价值。

结论摘要：

本课题着重研究RBP2在消化系统肿瘤中过表达的机制，着眼点是miRNA对RBP2的调控作用及相关生物学效应。利用miRNA相关信息数据库Targetscan，miRanda，Pictar，miRBase等进行预测和筛选，确定RBP2的3＇-UTR区存在miRNA结合区域，miR-212可能靶向调控RBP2表达。人体胃癌及肝细胞肝癌标本的检测结果均表明，RBP2在肿瘤组织中显著高表达，miR-212的表达受到明显抑制，提示miR-212与RBP2表达存在关联性。在人胃癌和肝细胞肝癌细胞系中高表达miR-212，RBP2表达受到抑制；抑制miR-212表达可使RBP2表达进一步上升；荧光素酶活性检测结果表明miR-212可与RBP2的3＇-UTR区直接结合。MiR-212通过调控RBP2表达可直接影响CDKI P27kip1 和P21CIP2 的启动子活性，从而调控细胞增殖/衰老过程。在体内克隆形成实验中，利用miR-212抑制RBP2表达可有效抑制裸鼠皮下种植瘤的生长。上述结果表明，在肿瘤发生过程中，miR-212表达受到抑制，使RBP2表达上升，导致CDKI表达受到抑制，细胞逃逸衰老进行增殖。课题申请人分别以第一作者或共同第一作者（与协助指导的研究生）将相关研究成果发表于Plos One, 2013 Jul 29;8(7):e69784及J Cell Biochem2013 Dec;114(12):2666-72上。同时，课题申请人还受到邀请参加2012年在瑞士苏黎世联邦理工学院召开的中瑞政府框架科技合作计划“奠基石”会议，向与会代表介绍了相关研究成果。在研究miRNA对RBP2的调控机制及生物学效应的同时，申请人还对miR-370调控细胞周期关键正调控蛋白FoxM1在胃癌和血液系统肿瘤中的机制及效应进行了探讨。相关研究成果已发表于Mol Cancer, 2012 Aug 17;11:56, J Transl Med, 2013 Oct 23;11(1):265及Mol Cancer Res, 2013 Aug;11(8):834-44. 通过开展这一课题，申请人已协助培养一名博士研究生和三名硕士研究生顺利毕业。同时还有三名博士研究生和两名硕士研究生在此课题研究成果基础上，继续深入研究RBP2的生物学功能和相关分子调控机制，以及miRNA在肿瘤发生发展中的作用。