中文摘要：

扑热息痛（对乙酰氨基酚，acetaminophen，APAP）是解热、镇痛的常用药物，过量服用扑热息痛导致临床常见的急性肝损伤甚至死亡的报道。过量APAP造成的肝损伤主要是由于APAP造成的肝细胞破损，释放出HMGB1，DNA，ATP，尿酸等组织损伤模式分子（DAMP），激活了天然免疫炎性小体（inflammasome）病理性反应，但很多分子、细胞机理仍不清楚。本项目拟利用扑热息痛导致急性肝坏死的炎性反应模型，系统研究NALP3炎性小体介导的炎症反应的调控机制，重点关注肝脏天然免疫细胞（窦腺内皮细胞以及枯否细胞）Toll样受体（TLR）与Nod样受体（NLR）的crosstalk在调节炎性小体功能中的新机制，以及适应性免疫细胞（T和B细胞）对急性期炎性小体的调控机理。本项目具有很好的前期理论积淀和工作基础，设计合理，可行性高，对阐述药物性重症肝炎的病理以及防治策略有很好的借鉴意义。

结论摘要：

炎症反应存在于一系列的生理和病理过程之中，如组织损伤、应激压力、病原感染等。受基金委资助，本项目前期研究发现，在感染性炎症反应过程中，T细胞对天然免疫反应的调控是集体维持炎性反应稳态所必需的 (Dong et al. Nature Medicine, 2007; Jie Zhao et al. PNAS, 2008; Trends Immunol, 2009)。本项目则分别利用过量对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤，以及血管紧张素II（Ang-II）灌注诱发小鼠急性心肌炎症，分别研究组织损伤和应激压力下炎症反应的调控机制，尤其关注炎性小体激活在这两类炎性反应中的作用和调节机制。研究进展主要包括:（1）适应性淋巴细胞（T或B细胞）不参与急性肝损伤的炎性反应稳态调节；精细阐述了枯否细胞TLR4 应答肝细胞释放的危险信号产生IL-1a，而非IL-1b的分子与细胞新机制，提示阻断IL-1a可能是治疗过量服用APAP导致的急性肝损伤的潜在靶点。该部分工作正在整理投稿中。（2）在组织应激条件下，CD8+ T细胞依赖于IFNγR沁润病灶，通过TCR非依赖性方式，活化巨噬细胞，后者进一步分泌MCP-1等炎性因子，促进急性心肌炎症和损伤。该部分工作发表在Journal of Immunology (Ma F et al. 2014)。