位置:立项数据库 > 立项详情页
以VEGFA第二受体为靶体的糖尿病性视网膜病变的基因治疗
  • 项目名称:以VEGFA第二受体为靶体的糖尿病性视网膜病变的基因治疗
  • 项目类别:面上项目
  • 批准号:81170859
  • 申请代码:H1205
  • 项目来源:国家自然科学基金
  • 研究期限:2012-01-01-2015-12-31
  • 项目负责人:张新媛
  • 依托单位:首都医科大学
  • 批准年度:2011
中文摘要:

糖尿病性视网膜病变(糖网)是由于血管内皮生长因子(VEGFA)的过度表达引起的以血管渗漏(背景型)及新生血管形成(增殖型)为特点的致盲性眼病。玻璃体内注射VEGFA抗体治疗糖网已取得了良好疗效,但因其为非选择性阻滞剂,抗体的应用会引起VEGFA信号传导途径所有通路的阻断,因此是否会对视网膜神经元造成损伤尚有争论。另外由于蛋白质合成的肽类抗体很难在人体内维持有效的浓度,需重复多次给药。申请人前期的研究发现VEGFA是通过其第二受体(FLK-1)的信号途径导致血视网膜屏障的破坏(糖尿病性视网病变最早期的表现),引起血管渗漏及新生血管形成。因此使用腺相关病毒载体选择性地阻断FLK-1的基因治疗应能解决视网膜毒性及药物缓释的问题。本课题采用正常和糖尿病性视网膜病变的SD大鼠模型,观察以腺相关病毒介导的可溶性的sFLK-1对糖尿病性视网膜血视网膜屏障破坏的保护作用, 从而为基因治疗糖网打下基础。

结论摘要:

糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病最常见最严重的眼部并发症,发病机理仍不清,为我国四大致盲眼病之一,是视觉健康领域严重的公共卫生问题。项目组从发病机制入手,以实现个体化靶向基因治疗,最大限度保护患者视功能、降低致盲率为根本目标,2013年开题研究以来,取得如下成果 一.发现神经元凋亡早于微血管病变,参与了DR的发生发展;视网膜神经血管单元NVU是DR发病的整体单位,提出抑制微血管渗漏同时保护视网膜神经元是降低致盲的关键因素,解决了DR防治的关键性科学问题。发现VEGF第一受体(VEGFR1)保护神经元,国内外首次提出VEGF是DR发病的多功能因子。发现p38MAPK的四个亚型在正常及糖尿病视网膜具有表达,但在血管渗漏及神经元病变方面不是在基因及转录水平上起作用。p38MAPK磷酸化是引起神经元凋亡的关键步骤,激活caspase-3 -PARP-NF-kB信号通路调节PARP表达。为更新治疗策略提供理论依据。 二.将RNVU作为干预的新靶点。国内外首次将VEGFR1及VEGFR2作为基因治疗DR的目的基因,在动物体内完成可溶性VEGFR1的基因治疗工作,为DR的个体化基因治疗奠定基础。首次提出利用截断失活的VEGFR2靶向抑制VEGFA。 三.在研究机理中定位了新的干预靶点,为基因治疗工作做了很好的铺垫工作。基因治疗的载体构建工作已经完成,蛋白已获得。通过体外试验验证了假说。但动物试验由于时间关系未完成。 四.在成果转化及临床研究方面将本课题的研究成果指导临床治疗,并通过临床研究探讨无创检查方法对于糖尿病黄斑水肿的治疗策略。共发表由课题支持(文章中均标注受国家自然科学基金81170859支持)共发表SCI论文10篇(其中论著5篇,特邀评述3篇),待发表4篇(均受本课题资助),另参与国际合作并发表SCI 2篇,在研究基础上2015年获得国家自然科学基金支持。课题的主要发现作为第一申报人入围北京市科技进步奖。2015获得亚太颁发的“杰出贡献奖”。


成果综合统计
成果类型
数量
  • 期刊论文
  • 会议论文
  • 专利
  • 获奖
  • 著作
  • 16
  • 8
  • 0
  • 0
  • 0
相关项目
张新媛的项目