中文摘要：

以我们发现的、抗肿瘤活性明显、结构全新的呋喃甲氨基二硫代甲酸酯类化合物A为先导物，经第一轮结构优化，得到抗肿瘤活性更好的吡啶甲氨基二硫代甲酸酯类化合物A1-A5，研究表明，此类化合物很可能是一类结构新颖的EGFR/ ErbB-2抑制剂。其中A3不仅抗肿瘤活性更好，且克服了第一代先导物溶解度差、不易成药的缺点。本课题将以A3为第二代先导物，依据第一轮筛选总结的构效关系，首先对吡啶环进行结构优化，选择10类氮杂芳环或取代氮杂芳环，借助于计算机辅助药物设计，对化合物与表皮生长因子激酶域的结合情况进行模拟实验，以便发现和利用与该靶点蛋白结合好的氮杂芳环代替A3中的吡啶环，然后选择合适的氮杂芳环固定不变，对A3的另一端进行结构修饰。合成约100个化合物进行抗肿瘤活性评价及构效关系研究。有望发现1-2个具有自主知识产权、结构新颖、可进入临床前研究的候选化合物，为开发结构全新的EGFR抑制剂奠定基础。

结论摘要：

经过大量研究工作，我们发现结构全新的呋喃甲氨基二硫代甲酸酯类化合物A（已申请专利，专利号ZL 200410054686）具有明显的抗肿瘤活性，以其作为先导化合物经结构优化后，得到了抗肿瘤活性更好的吡啶甲氨基二硫代甲酸酯类化合物A3。本课题即以化合物A3为第二代先导物，完成了以下四部分工作 1）利用药物设计的基本策略，有针对性的对先导化合物A3进行了进一步的结构修饰和优化，共设计合成目标化合物160个，发现12个化合物的体外抗肿瘤活性优于先导物A3，其中有6个化合物的活性显著提高，其抗肿瘤活性IC50 < 1uM, 甚至达到了纳摩尔水平。尤为重要的是，研究发现化合物2-18及其类似物具有明显的PKM2激动活性，是一类全新结构的氨基二硫代甲酸酯类PKM2激动剂，我们在国际上首次报道，开辟了抗肿瘤药物研究的新方向； 2）通过上述研究，总结出了一系列非常有价值的构效关系； 3）从分子、细胞以及体内三个水平对该类化合物的作用机制进行了深入研究。结果显示，化合物A4能够抑制细胞的迁移和血管的生成，从而发挥抗肿瘤作用。化合物2-18及其类似物作为一类新型的PKM2激动剂，能够阻止PKM2进入细胞核，从而抑制肿瘤的发生和发展； 4）在该项目的研究过程中，为了更方便有效地合成目标化合物，发展了多类杂环化合物的合成以及含硫化合物的合成新方法。