中文摘要：

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是以中脑黑质多巴胺能神经元大量丢失为特征的第二大神经系统退行性疾病，异常的基因表达调控参与了多巴胺能神经元的改变过程。基因表达受转录因子调节，神经元限制性沉默因子（NRSF/REST）是一种锌指蛋白，能抑制一大类神经元专一性表达基因在非神经元细胞中的表达，调节神经再生。在本项目中，我们的发现集中在两个方面1) 离体细胞PD模型上，MPP+的刺激能动态地改变多巴胺能细胞SH-SY5Y中NRSF的表达和定位，并通过表观遗传学机制影响到其下游基因的表达，如酪氨酸羟化酶、脑源神经营养因子等, NRSF表达的改变加剧了MPP+诱导的细胞死亡；2）在体研究，利用神经元条件性剔除NRSF的小鼠建立PD模型，在MPTP注射后1，3，7，14，21，28天进行了行为学分析，并对纹状体内多巴胺含量，酪氨酸羟化酶的水平做进一步的研究，发现NRSF条件剔除小鼠对MPTP多巴胺能神经毒性更加敏感，其机制与炎症、胶质激活以及神经再生减少相关。本项目明确了NRSF通过表观机制在PD的发病和进程中发挥重要作用，为采用表观遗传学手段治疗PD提供理论依据。