中文摘要：

毒品依赖已成为严重的社会和医学问题。阿片类物质成瘾戒断后伴发严重的睡眠障碍，加重焦虑和抑郁情绪，可能是复吸的重要因素之一。我们发现存在于伏隔核中腺苷A2A受体在睡眠觉醒调节中发挥关键作用，已有报道显示A2A受体与成瘾及戒断密切相关。但吗啡成瘾和戒断后睡眠障碍发生机制及对复吸的影响有待阐明。本课题将利用睡眠觉醒自动化解析平台、大鼠自给药系统、细胞电生理、神经化学、分子生物学、免疫组化以及基因敲除动物等手段，从基因到行为，研究腺苷A2A受体在吗啡所致睡眠障碍中的作用，考察睡眠障碍和复吸的关系。预期结果将揭示吗啡成瘾和睡眠障碍的神经生物学机制，提出改善睡眠加快毒品戒断新思路，为干预药物开发提供理论依据。

结论摘要：

阿片类物质成瘾及戒断后伴发严重的睡眠障碍，可能是复吸的重要因素之一。但吗啡成瘾和戒断后睡眠障碍发生机制及对复吸的影响不明。我们采用条件性位置偏爱、睡眠觉醒自动化解析平台、细胞电生理、药理遗传学（designer receptors exclusively activated by designer drugs，DREADD）和免疫组化等技术，探索吗啡所致睡眠障碍的机制以及腺苷A2A受体（Receptor，R）的调控作用。主要结果显示吗啡抑制睡眠中枢下丘脑腹外侧视前区（VLPO）促睡眠神经元的放电以及膜电位超极化，但对中间神经元无影响。Mu受体介导了吗啡对VLPO促睡眠神经元的抑制作用。大鼠皮下注射吗啡，能显著诱导觉醒。大鼠VLPO区双侧微注射Mu受体拮抗剂，可剂量依赖性拮抗吗啡的觉醒效应。吗啡剂量递增给药建立成瘾及戒断模型，大鼠表现出严重的睡眠障碍。促觉醒药莫达非尼可以纠正吗啡成瘾大鼠的睡眠障碍，并部分减少动物在伴药箱的停留时间。采用DREADD法，活化A2AR-Cre小鼠背侧纹状体尾状壳核内侧区A2AR阳性神经元，可显著增加非快动眼睡眠量。在吗啡给药前激活尾状壳核内侧的A2AR阳性神经元，能完全抵消吗啡诱导的觉醒。这些结果表明吗啡抑制睡眠中枢VLPO促睡眠神经元，主要通过Mu受体介导觉醒；促觉醒药莫达非尼或激活腺苷A2AR可能作为治疗吗啡戒断睡眠障碍和成瘾记忆的潜在药物或治疗靶点。该结果丰富了吗啡成瘾和睡眠障碍的神经生物学机制，为改善睡眠、加快毒品戒断提出了新思路，并为药物开发提供了理论依据。项目执行期间，发表署名本课题基金号中文核心期刊论文1篇；SCI论文16篇，累计影响因子62。