中文摘要：

神经鞘磷脂代谢产物在糖代谢调控中的作用受到了广泛关注。研究表明，这些代谢产物几乎参与了糖代谢调控的各个方面，如促进糖吸收、导致胰岛素抵抗等。鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SPK）是鞘磷脂代谢中的一个关键酶，其催化产物1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate，S1P）是一个重要的活性脂质分子。最近我们发现，SPK/S1P可能是糖代谢调控的一个关键分子。本研究首先在体外评价SPK/S1P信号通路对肝细胞、脂肪细胞和肌肉细胞糖代谢的调控作用，以及其与胰岛素调节糖吸收、糖原合成与脂质合成之间的相互关系；其次利用糖尿病动物为研究模型，以腺病毒介导的基因转移方式，观察高表达SPK对糖尿病动物血糖的调节作用以及与糖代谢密切相关的信号分子活化与抑制情况；较系统提出SPK/S1P调控糖代谢的分子理论机制。研究结果将为糖尿病的发病机制和药物开发提供新的思路和靶点。

结论摘要：

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿病发病的主要机制之一。研究表明，神经鞘磷脂代谢产物参与了糖代谢调控的各个方面，包括IR。而鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SPK）是鞘磷脂代谢中的一个关键酶，其催化产物1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate，S1P）是一个重要的活性脂质分子。本研究中，我们通过建立胰岛素抵抗细胞模型，研究胰岛素抵抗与线粒体活性氧（ROS）的相关关系，进而确定S1P可能起到的调节作用。研究结果显示1. 首先以人肝细胞（LO2）作为胰岛素抵抗研究模型，发现采用高浓度胰岛素（INS）可成功诱导人正常肝细胞（LO2）产生IR，当浓度为1000nM的INS诱导LO2 48h后，产生IR的作用最为明显。2. 应用葡萄糖-己糖激酶法检测葡萄糖含量、流式细胞仪检测细胞的氧化损伤程度后显示，加入S1P溶液与模型组相比，细胞吸收葡萄糖的能力显著增强，且细胞氧化损伤程度也较模型组有所缓解。提示 SPK/S1P通路可以调节LO2细胞葡萄糖的吸收，降低细胞受到的氧化损伤。3. 通过对各组进行线粒体活性氧的双染色后，结果显示模型组线粒体产生的活性氧较对照组多，加入S1P进行干预的各组与模型组相比，随着浓度的增加而表现出线粒体产生的活性氧降低的现象。提示，S1P有可能通过改善细胞线粒体产生的活性氧，从而起到缓解IR的作用。我们的研究结果为2型糖尿病的治疗及药物开发提供了新的靶点。