中文摘要：

幽门螺杆菌（Hp）感染与许多胃肠道疾病发病密切相关，但Hp致病确切机制目前仍不清楚，迫切需要研究解决。PTEN基因是继p53基因之后发现的另一重要的抑癌基因，其编码的蛋白质可调控多种细胞信号通路或功能分子，构成一个复杂的网络系统，在调控细胞增殖与凋亡、迁移与粘附和遗传稳定等方面发挥重要作用。我们在前期国家基金题的系列研究中发现Hp感染可引起胃黏膜细胞凋亡、增殖紊乱及PTEN基因功能失活。而Hp感染是否可以通过失活PTEN，进而影响下游靶因子，引起生物学功能异常……？目前还知之甚少。针对这些未知，本课题将通过建立Hp感染相关疾病或病变的动物模型和Hp感染的细胞模型，从整体、细胞和分子水平系统深入地研究PTEN细胞信号网络在Hp感染过程中的变化及PTEN细胞信号网络在Hp致病中的作用，以期进一步明确Hp的致病机制，为寻找分子治疗的靶标、Hp感染相关疾病或病变防治策略的制定提供新的理论和依据。

结论摘要：

本课题主要进行了以下研究 1、检测胃癌组织和细胞株中PTEN、p-PTEN的表达。结果发现，胃癌组织中PTEN磷酸化比率显著高于癌远端组织，胃癌细胞株中PTEN磷酸化比率亦显著高于正常胃黏膜上皮细胞株。 2、检测Hp阳性和阴性的胃黏膜病变中PTEN、p-PTEN的表达。结果发现，PTEN表达水平在慢性非萎缩性胃炎组最高，后随病变演化而降低，在胃癌组表达最低，各病变阶段间表达有显著性差异；而p-PTEN表达水平在慢性非萎缩性胃炎组最低，在肠上皮化生组表达最高，在异型增生组和胃癌组均有较高水平表达，各病变阶段间表达有显著性差异，在慢性非萎缩性胃炎阶段Hp阳性组p-PTEN表达显著高于Hp阴性组。 3、检测Hp感染蒙古沙鼠模型、细胞模型中PTEN/PI3K/Akt信号通路相关蛋白的表达。结果发现，Hp感染12月后胃黏膜p-PTEN表达显著升高，而PI3K/Akt通路活化标志的p-Akt、p-Bad在Hp感染6月和/或12月后亦显著升高。Hp体外作用后早期即可使p-PTEN表达显著升高，而p-Akt、p-Bad在Hp早期亦显著升高。 4、抑制PI3K、Akt，检测Hp作用后PTEN/PI3K/Akt信号通路相关蛋白的表达。结果发现，抑制PI3K后，Hp作用仍可使p-PTEN、p-Akt、p-Bad表达在Hp作用早期即显著升高。抑制Akt后，Hp作用仍可使p-PTEN表达在Hp作用早期即显著升高，但p-Akt、p-Bad表达却无明显变化。 5、检测Hp以不同浓度作用胃黏膜上皮细胞不同时间后的细胞存活率；并检测以Hp作用高表达各目的基因的胃黏膜上皮细胞不同时间后细胞存活率；并抑制Akt，检测Hp以不同浓度作用胃黏膜上皮细胞不同时间后的细胞存活率。结果发现，Hp作用后，胃黏膜上皮细胞存活率呈现随作用浓度、作用时间增加而升高的趋势，且这一趋势可被抑制PTEN磷酸酶活性及抑制Akt活性所阻断。这些结果表明，PTEN表达下降和磷酸化失活参与了胃黏膜癌变过程，PTEN磷酸化失活是胃癌中PTEN失活的一种新机制；Hp感染早期即可诱导PTEN磷酸化失活，进而激活PI3K/Akt信号通路，促进胃黏膜细胞存活。这一结果进一步揭示了Hp致癌的可能机制，为Hp相关胃癌及癌前病变的防治提供了新的理论和依据，相关结果发表了3篇SCI论文，1篇中文核心，圆满完成了研究目标。