中文摘要：

肥胖状态下脂肪细胞分泌功能异常是联系肥胖与动脉粥样硬化的重要机制。脂肪细胞肥大导致脂肪因子分泌异常的具体机制目前仍不清楚。内质网应激在许多疾病的发病机制中起重要作用，已知肥胖小鼠脂肪细胞内质网应激反应增强，但其中机制目前仍不清楚。我们推测胆固醇过负荷是引起肥大脂肪细胞内质网应激增强及分泌功能异常的重要原因。本项目以体外培养脂肪细胞和肥胖小鼠为研究对象，观察胆固醇过负荷对内质网应激及脂肪因子分泌功能的影响，并探讨IKK/NF-κB通路在其中的作用，同时研究活性化学蛋白伴侣对脂肪细胞内质网应激和分泌功能的影响。本研究以脂肪细胞胆固醇负荷与内质网应激为切入点，将为阐明肥胖状态下脂肪因子分泌异常的机制提供一个新的研究思路，并为调节脂肪细胞分泌功能，更好地防治糖尿病、胰岛素抵抗及动脉粥样硬化等肥胖相关疾病提供新的治疗策略与理论依据。

结论摘要：

脂肪细胞分泌功能异常是联系肥胖与动脉粥样硬化及胰岛素抵抗的重要机制，肥胖状态下脂肪因子分泌异常的具体机制仍不清楚。内质网应激在许多代谢性疾病的发病机制中起重要作用，已知肥胖小鼠脂肪细胞内质网应激反应增强，但其中机制尚不清楚。我们推测胆固醇过负荷是引起脂肪细胞内质网应激增强及分泌功能异常的重要原因。本项目以体外培养脂肪细胞和肥胖小鼠为研究对象，观察胆固醇过负荷对内质网应激及脂肪因子分泌的影响并初步探讨其中机制。将3T3-L1成熟脂肪细胞与不同浓度(0~100ug/ml)氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)孵育后，脂肪细胞内游离胆固醇含量递增，提示造成脂肪细胞胆固醇过负荷；ox-LDL显著升高内质网应激标志物GRP78与CHOP的蛋白表达，呈剂量与时间依赖性；ox-LDL使内脂素、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等脂肪因子的mRNA表达与分泌增加，而脂联素的表达与分泌减少；辛伐他汀及活性化学蛋白伴侣牛磺酸熊去氧胆酸(TUDCA)与4-苯基丁酸(4-PBA)能减弱内质网应激并改善ox-LDL诱导的异常脂肪因子分泌；NF-κB通路阻断剂PS1145干预使细胞核NF-κB蛋白表达减少，并降低ox-LDL诱导的炎症性脂肪因子的mRNA表达。通过高脂饮食建立肥胖小鼠动物模型，肥胖小鼠脂肪组织内质网应激标志物GRP78与CHOP蛋白表达显著升高；4-PBA和TUDCA干预可降低肥胖小鼠脂肪组织GRP78和CHOP的蛋白表达；4-PBA和TUDCA干预对小鼠脂肪组织各脂肪因子的mRNA表达无显著影响，但能升高血清脂联素水平；肥胖小鼠脂肪组织NF-κB的表达增强，4-PBA和TUDCA干预可使其表达降低。研究结果提示脂肪细胞胆固醇过负荷能诱导内质网应激，并改变脂肪因子分泌谱，NF-κB可能参与了其中的介导作用。本研究有助于阐明脂肪细胞分泌功能异常的机制，为调节脂肪细胞分泌功能，更好地防治动脉粥样硬化、胰岛素抵抗等肥胖并发症提供新的思路与理论依据。