中文摘要：

血脑屏障严密限制小分子、大分子药物向脑内的转运，由病毒或细菌引起的中枢神经系统感染性疾病是当今治疗困难的疾病之一。靶向脑细胞的纳米给药系统介导药物进入脑内，是药物向脑内递释的强有力的手段。低密度脂蛋白受体相关蛋白在血脑屏障、神经细胞表面有较高量的表达。本课题在已有的工作基础上，拟使用对低密度脂蛋白受体相关蛋白具有较强亲和性的Angiopep肽，构建高效脑靶向的聚合物胶束给药系统，具备跨越血脑屏障、高效进入神经细胞的功能；重点研究多肽修饰载药物聚合物胶束跨越血脑屏障、进入神经细胞的机制；并使用包载抗HIV病毒药物的脑靶向聚合物胶束在HIV感染脑炎物模型上评价聚合物胶束的脑内抗病毒药效。

结论摘要：

真菌能够轻易地播散到中枢神经系统，尤其对于免疫缺陷的患者。HIV感染患者中侵袭性颅内真菌感染发病率和致死率均较高。目前，已经有一些颅内隐球菌、白色念珠菌、曲霉菌等感染的治疗方法。但是，大多数现有的治疗方法效率较低，患者的死亡率仍然很高。多烯大环内酯类抗生素两性霉素B是治疗深部真菌感染的金标准，具有高效、广谱的杀真菌的治疗性质。但是，溶解度差、给药局部不良反应、肾毒性、低钾血症和肝毒性在内的全身毒性反应严格地限制了传统两性霉素B的临床使用。而且，临床已有的两性霉素B制剂，例如胆盐增溶的注射用两性霉素B、两性霉素B脂质复合物以及注射用两性霉素B脂质体等均难以透过血脑屏障在脑内达到治疗浓度尽管副作用相对较低的两性霉素B的脂质制剂已经用于治疗全身性真菌感染，然而在治疗颅内真菌感染时，需要采用高出传统两性霉素B制剂5倍或以上的剂量才能达到同等的治疗效果。由于两性霉素B本身会带来剂量相关的肾毒性，从而限制其在治疗过程中剂量、治疗时间。因此，本项目构建了载两性霉素B聚合物胶束给药系统，用于解决两性霉素B溶解性低、入脑效率差以及全身毒性等问题。两亲性嵌段共聚物自组装形成纳米级的核-壳结构，即胶束，目前作为解决药物溶解性的药物递释系统引起广泛关注。在水溶液中，疏水性药物被包载进入胶束的疏水内核中，从而增加了药物的溶解度。采用PEG化的磷脂材料，其安全、无毒、生物相容性好，而且PEG化的磷脂具有较低的临界胶束浓度，因此其形成的胶束具有更好的增溶效果以及可以在大量血液稀释过程中保持良好的稳定性。另外，聚合物胶束还可以将其包载的药物通过被动或主动的途径靶向到特定组织。胶束表面PEG分子延长了胶束在体内的循环时间，可增加药物向靶部位的输送。并且，可通过在聚合物胶束表面修饰具有靶向性的分子，可以进一步增加其在靶部位的积累。本项目拟使用对脑细胞具有较强亲和性的多肽修饰载抗真菌药物两性霉素B聚合物胶束，构建药物高效向脑内富集的脑内药物递释系统；重点研究聚合物胶束对两性霉素B的增溶效果、跨越血脑屏障提高脑内病灶部位药物浓集的效果；评价聚合物胶束载药系统的体内抗真菌药效。本项目完成SCI论文4篇，IF均大于7，培养博士研究生、硕士研究生各1名。获得教育部自然科学一等奖1项，上海市自然科学二等奖1项。