中文摘要：

骨质疏松症是一种严重影响人类健康的多基因复杂疾病，其分子致病机理至今未知。利用全基因组关联方法研究骨质疏松症的分子机制是当前生物医学领域的一个新方向。申请人在此方向的前期工作发现，白人中甲状旁腺激素（PTH）和白介素21受体（IL21R）这两个易感基因与骨质疏松症显著关联，提示其可能在中国人群中存在类似的规律。鉴于在不同人群中验证全基因组关联研究鉴定的基因是揭示疾病分子机理的重要和必要环节，本项目拟在2500例中国人样本中，对PTH和IL21R基因上的单核苷酸多态性（SNP）进行基因分型，采用遗传关联法检测基因与骨质疏松症的关联效应，并进一步通过生物信息学方法和电泳迁移率实验来检测基因的功能，揭示骨质疏松症的分子机制。本研究的完成可望在理论上确定这两个基因与中国人群骨质疏松症的关系，阐明其影响骨质疏松症的分子致病机理，为骨质疏松症的早期预测、诊断以及寻找药物设计靶点提供新思路和理论依据。

结论摘要：

本项目以一种常见的老龄复杂疾病——骨质疏松症为研究对象，重点针对中国汉族人群，采用国际前沿的遗传学研究方法，致力于探索其易感基因，揭示其遗传致病机理。本项目原计划内容已全部完成，达到了预期目标。同时，由于采用了更为先进的方法，获得了比预期更多的有意义的结果。现已发表SCI论文15篇，其中SCI一区论文3篇，二区论文9篇，影响因子>5的论文6篇。获得陕西省高等学校科学技术奖一等奖。在该课题的支撑下，申请到了一项国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目。主要成果包括 1. 首次在中国汉族人群中鉴定了一系列骨质疏松症易感基因，包括发现SOX6基因影响骨质疏松症发病风险，且效应在中国人和白人中高度一致。发现FTO基因是骨质疏松症的新易感基因，且效应存在种族差异性，反映出在不同群体中开展遗传学研究的必要性，提示我们在疾病的个体化治疗中需要引起重视。成果发表在SCI杂志Osteoporosis International（IF4.86）和Plos One（IF4.41）上。 2. 本项目的一个特色是直接以骨质疏松症的临床后果骨折为表型开展遗传学研究。发现MECOM、TNFSF11、和TNFRSF11A等基因影响骨折的发生风险。研究骨质疏松症的最终目的是降低骨折的发生率，直接寻找骨折风险基因具有重要的临床意义。成果发表在SCI杂志Journal of Medical Genetics（IF6.38）上。 3. 率先开展基因相互作用和通路分析，发现RBMS3和ZNF516基因的相互作用以及信号通路TRAIL会影响骨质疏松症发病风险，为寻找复杂疾病“丢失的遗传力”做出了贡献。成果发表在SCI一区杂志Journal of Bone and Mineral Research（IF7.06）上。 4. 首次将线粒体基因与骨质疏松症联系起来，发现线粒体基因ND2会影响骨质疏松症发病风险，为揭示疾病遗传机制开辟了新的思路。成果发表在SCI杂志Annals of Human Genetics（IF2.57）上。 我们成功地在中国汉族人群中鉴定了一系列骨质疏松症易感基因，为开展后续功能学研究探索其分子致病机理提供了靶标，为疾病的早期遗传筛查及药物开发提供了新思路，证明了在中国人群中开展复杂疾病遗传学研究的必要性和重要性。