中文摘要：

系统性红斑狼疮属于典型的自身免疫性疾病，对其免疫发病机制的探寻是寻找新的免疫干预手段的重要前提。我们在以往的研究中发现，将与SLE疾病密切相关的I型干扰素（IFNa）直接作用T细胞后，在TCR信号的共同参与下，可以导致T细胞的直接活化，同时还可以诱导T细胞表面TLR8分子的表达明显升高。本课题在此基础上，将深入研究I型干扰素影响T细胞中TLR8受体表达格局差异的分子机制以及TLR8表达异常是否可以导致T细胞直接被自身抗原异常活化，从而辅助B细胞的活化和分化，参与SLE的致病机制；同时采用可视化的手段，研究T细胞功能异常对B细胞活化影响的分子机制，明确I型干扰素信号转导通路在活化T细胞中的分子机制及和TCR信号通路间的相互作用模式，为I型干扰素参与T细胞的免疫调节分子机制提供新模式，也为该分子成为SLE的临床免疫学干预新靶点提供理论依据。

结论摘要：

系统性红斑狼疮是一种以T、B细胞异常活化、多种自身抗体生成累及多器官损害为特征的典型的全身性自身免疫病。本项目重点阐述SLE病理过程中I型干扰素调节T细胞功能的分子机制，有助于进一步了解SLE的发病机制和寻找新的免疫干预手段。本研究以SLE患者外周CD4和CD8 T细胞的表型和功能异常为研究切入点，发现SLE病理状态下CD4 T与B细胞之间的黏附频率明显高于健康人组，并且促进B细胞产生IgG的能力也明显增强；同时CD8 T细胞分泌的颗粒酶B的水平明显高于健康正常人，与疾病严重程度呈现正相关，对靶细胞的杀伤能力也明显增强，提示SLE病理状态下CD4和CD8 T细胞的功能异常。为了进一步探讨I型干扰素对上述T细胞表型和功能异常中发挥的影响，我们采用TCR联合IFNa体外刺激CD4和CD8 T细胞，结果显示受刺激的CD4 和CD8 T细胞表现出和SLE病理情况下完全相似的表型和功能，包括CD4 T细胞高表达ICOS和ICAM-1，IL-2和IFN-γ的分泌增加；与B细胞之间的黏附作用也显著增加；促进B细胞IgG的产生；CD8 T细胞中分泌颗粒酶B和IFN-γ的水平明显高于单独抗CD3/CD28抗体刺激，其杀伤能力也有所增强，表明IFN-？同样具有协同增强CD8 T细胞的杀伤相关功能的作用。分析其中的信号转导分子机制，发现协同作用下的CD4或是CD8 T细胞中TCR和IFN？下游信号通路中的关键分子PLC？和STAT1的磷酸化水平同时增高，同时转录因子NF-？B的磷酸化程度也明显升高，表明SLE病理情况下，外周高水平IFN？可以协同增强TCR信号促进CD4和CD8 T细胞表型和功能异常，并进而对B细胞辅助功能和杀伤功能的增强，为I型干扰素参与SLE的致病机制提供了新的作用机制。我们还利用全人噬菌体抗体筛选获得了一株高亲和力的抗IFNa的全人抗体，该抗体可以通过和IFNR2的结合抑制重组IFNa和SLE患者血清在体外刺激淋巴细胞后介导的干扰素刺激因子IGF15和IFIT1的表达，将该抗体注射Pristane诱导的狼疮样小鼠后，可以有效降低狼疮样小鼠外周IgG和IgM的水平。因此，I型干扰素作为系统性红斑狼疮的重要致病相关细胞因子，可以直接作用于T细胞，改变其免疫学表型和功能，从而促进T细胞参与疾病发生发展。利用抗体中和IFNa的活性将有可能成为治疗SLE的潜在新疗