中文摘要：

目前真菌感染发生率逐年上升，已成为临床上棘手难题。本课题组前期以具有一定抗真菌活性的小檗碱为苗头化合物开展了系统性的构效关系及结构改造研究，发现C-13位取代的衍生物BD-10-4[13-(6-叔丁基吡啶-3-基)-甲基小檗碱]具有显著的抗真菌活性。BD-10-4是本课题组合成的新型抗真菌活性化合物，对临床分离耐药菌株亦具有较强活性，但作用机制尚未明确，前期研究表明BD-10-4作用于目前未知的新靶点。本项目拟以临床最常见病原真菌白念珠菌为研究对象，以利用连续、竞争亲和层析技术和细胞内共定位技术研究BD-10-4与真菌细胞内特异性相互作用蛋白为核心，并结合细胞水平作用机制研究和前期工作基础系统性的研究BD-10-4作用机制，以期明确其作用靶点，并通过基因敲除技术构建基因缺失菌对作用靶点进行验证，不仅为BD-10-4进一步研究开发提供理论依据，也为发现新型抗真菌药物作用靶点奠定工作基础。