中文摘要：

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是严重危害人类健康的血液系统恶性肿瘤。激素是治疗的最主要药物之一。但骨髓瘤细胞对激素产生耐药使得疗效明显降低成为现阶段骨髓瘤治疗过程中亟待解决的问题，其具体机制尚不清楚。糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor，GR）是激素作用的主要位点，本课题在前期研究基础上推测糖皮质激素受体的调控在MicroRNA水平。这可能是激素耐药的主要机制之一。我们拟通过转染MicroRNA mimic 、inhibitor增强及抑制MicroRNA的表达，观察细胞中GR的表达和对激素的敏感性，检测其相关下游通路的表达，完善调控机制。并检测患者骨髓中的MicroRNA、GR的表达，观察临床疗效，进一步证实MicroRNA在骨髓瘤的耐药机制中发挥的重要作用。本研究的结果希望能够为靶向性治疗耐药骨髓瘤提供新的治疗策略和理论基础。

结论摘要：

多发性骨髓瘤是血液系统恶性肿瘤，目前耐药是其治疗亟需解决的关键问题。我们的课题就是关于多发性骨髓瘤耐药机制方面的探讨。课题组经过三年的试验研究得出以下初步结果，汇报如下。我们课题组国际上首次报道了糖皮质激素受体在多发性骨髓瘤耐药机制方面发挥的作用，首次报道了这个耐药机制可能是通过MicroRNA142-5p、MicroRNA181a调控的。Leukemia Lymphoma杂志还专门为此写了评论，讨论糖皮质激素受体是否是克服耐药的新的途径。另外包含本课题在内的工作内容还获得了浙江省科技进步二等奖。由于糖皮质激素是多发性骨髓瘤的主要治疗药物，即便目前许多新兴药物的出现，包括蛋白酶体抑制剂万珂及免疫调节剂来拿度胺的应用，给多发性骨髓瘤的治疗带来了治疗方面的飞跃，但是糖皮质激素仍然是与之联合应用的主要治疗药物。若出现糖皮质激素的耐药对于多发性骨髓瘤的治疗可能影响整体治疗效果。我们成功转染了MicroRNA142-5p、MicroRNA181a inhhibitor、 mimic进入MM.1R、MM.1S细胞，发现可以影响两种细胞对于糖皮质激素的敏感性，通过下游的蛋白通路PI3K/Akt途径发挥影响耐药的作用。加入糖皮质激素受体抑制剂可以影响这个调控机制。最新研究报道，Ajay Palagani等分析了多种MicroRNA在耐药的多发性骨髓瘤里的表达及作用机制。结果与我们课题组一致，他们报道了另一种新的MicroRNA150-5p的调控作用。多种方式表明MicroRNA调控可影响多发性骨髓瘤的耐药机制。这也是本课题主要希望达到的目标。但是我们课题组也反复做了多次SCID小鼠建立MM.1R及MM.1S荷瘤模型，但多次都未成功。未能完成计划中的动物实验部分。我们课题组还首次报道了中药尿多酸肽（CDA-II）对于多发性骨髓瘤的作用及初步作用机制。CDA—II，一种具有我国自主知识产权的中药具有诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡的特性，并且依赖线粒体相关的内源性凋亡途径。这也可能为我国中药治疗多发性骨髓瘤提供一定的理论依据。 总之，本课题为多发性骨髓瘤克服耐药提供了一条新的靶向治疗途径的理论基础。