中文摘要：

表皮松解性掌跖角化症（EPPK）是相对常见的致残性常染色体显性遗传性皮肤病。患者出生后不久即有表征，持续终生。该出生缺陷尚无有效的治疗手段。已知表达于人皮肤表皮角质形成细胞的角蛋白9基因（KRT9）是EPPK的主要致病基因。本项目用荧光素报告基因检测和双标签定量免疫印迹实验等，对已知的相关KRT9突变类型开展高效特异性抑制突变等位基因的siRNA分子的系统性筛选及验证，并通过带Accell修饰联合可降解微针阵列皮下注射和纳米金颗粒附着联合乳膏局部涂抹给药途径，对靶向siRNA治疗进行药效评估及毒理分析。此外，拟在已自主建立的小鼠krt9基因突变敲入模型上，开展靶向siRNA治疗小鼠EPPK表型的疗效分析。本项目有望初步找到一种高效可行的EPPK个性化基因治疗方案，为后续深入研究和后续临床用药治疗等研究奠定基础。若获得成功，也必将为其他单基因遗传性皮肤病的基因治疗研究提供思路和借鉴。