中文摘要：

遗传性感音神经性耳聋是人类最常见出生缺陷，本研究基于新发现的动物模型- - 荣昌猪听力缺陷家系，对遗传性耳聋的遗传机理和分子调控机制展开深入研究。首先借鉴人和鼠耳科检测手段进行个体临床诊断、表型评估和家系遗传分析，探明听力缺陷性状的遗传模式和表现类型；随后采用全基因组关联/连锁分析结合同源候选基因筛选的技术路线，一方面利用高密度SNP 芯片介导的全基因组分型进行致病基因的遗传连锁定位，另一方面采用同源克隆的方法，以候选基因的方式进行致病基因筛选，两条路线齐头并进，并最终将两方面结果综合实现精细定位，确定该性状的致病基因和突变，为探明家猪遗传性耳聋发病机制和遗传调控模式，以及将该家系作为人类听力障碍的动物模型用于试验治疗、药物筛选等医学研究奠定遗传学和分子生物学理论基础。

结论摘要：

本项目经过三年的研究，成功确定了Mitf基因的启动子区域内的一个14bp的插入突变是导致荣昌猪遗传性听力缺陷的致病突变。首先通过表型分析，鉴定了荣昌猪遗传性听力缺陷家系具有听功能和内耳形态学的缺陷；随后通过全基因组关联分析和突变筛查将致病基因确定在13号染色体的Mitf基因附近；随后利用表达量分析和基因转录活性分析，明确了Mitf基因启动子内的一个插入突变导致了Mitf-M表达缺失，进一步导致了血管纹中间层细胞的凋亡，从而导致耳聋。本项目首次构建了遗传性听力缺陷的大型哺乳动物模型，并明确了该遗传缺陷的致病机制。为该模型进一步用于医学应用研究奠定了基础，并首次成功解析了色素缺乏性遗传性听力缺陷的分子遗传机制。项目发表论4篇，其中2篇被SCI收录；培养研究生2名。