中文摘要：

氯吡格雷是防治冠心病介入治疗后支架内血栓形成的重要药物，但其疗效存在显著的个体差异。ABCB1、CYP2C19、PON1基因分别编码调控氯吡格雷吸收和代谢的关键蛋白，其基因变异可能直接影响氯吡格雷的吸收和代谢，导致氯吡格雷低反应性，进而影响患者的预后。目前，ABCB1 C3435T基因多态性与氯吡格雷疗效的关系见少量报道，但结论不一；我们研究发现在CYP2C19弱代谢者频率极低的高加索人群中，氯吡格雷在失功能型基因携带者与非携带者间疗效无显著差异；新近研究显示PON1 Q192R基因多态性与氯吡格雷代谢活化高度相关。本项目拟在前期研究基础上，入选CYP2C19弱代谢者频率最高的中国汉族人群，同时探讨ABCB1、CYP2C19、PON1三种基因多态性对植入支架的冠心病患者氯吡格雷低反应性及预后的影响，并分析其与氯吡格雷吸收和代谢过程的相关性。为氯吡格雷的"个体化治疗"提供依据。

结论摘要：

氯吡格雷是防治冠心病介入治疗后支架内血栓形成的重要药物，但其疗效存在显著的个体差异。 本项目单中心入选了CYP2C19弱代谢者频率最高的中国汉族人群，同时探讨ABCB1、CYP2C19、PON1三种基因多态性与植入支架的冠心病患者氯吡格雷药效、药代及临床预后的关系，旨在为 “个体化抗血小板治疗” 提供依据。目前完成内容如下 1) 系统建立了血小板功能检测方法，包括光学血小板功能检测仪检测血小板聚集率、VeryfyNow快速血小板功能检测、流式细胞术检测网织血小板、COX1、COX2和P选择素的表达。并探讨了其在冠心病患者中的应用价值。 2) 入选了植入支架的冠心病患者2312例，采用光学血小板检测仪检测了植入支架后服用双联抗血小板药物治疗的冠心病患者的血小板聚集功能；中期分析发现氯吡格雷低反应性（CLR）发生率为18.7%。一年内CLR者发生死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中的风险是氯吡格雷正常反应者的4.4倍。阿司匹林低反应性的发生率仅为0.711%。 3) 首次建立了采用LC-MS/MS法同时检测氯吡格雷原形，中间代谢产物及活性氯吡格雷血药浓度的方法；检测了8例冠心病患者的药时曲线；检测了490例患者血浆中的氯吡格雷活性代谢产物血药浓度。发现冠心病患者服用氯吡格雷后3小时，氯吡格雷原型血药浓度为1.06（0.35-1.93）ng/ml。CAMD浓度为2.22（1.31-3.86）ng/ml。随访487例患者，共出现15例缺血性事件，缺血事件组活性代谢产物血药浓度显著低于无缺血事件组。 4) 探讨了对于氯吡格雷抵抗患者不同 “个体化抗血小板治疗方案” 的临床疗效。 5) 通过血小板功能检测，探讨了逆转阿司匹林和氯吡格雷抗血小板疗效的方法，发现阿司匹林停药3天、氯吡格雷停药7-10天后，其相应的血小板功能抑制作用消失；另用30%的新鲜血小板即可抑制阿司匹林的抗血小板作用，而用100%的新鲜血小板才能抑制氯吡格雷的抗血小板作用。目前该研究成果被他引38次，其中被英国出血防治指南4次引用。 目前已培养硕士生6名、临床博士生1名。撰写研究论文17篇，发表文章11篇，其中SCI文章3篇，受邀参加会议报告三次。有关基因多态性检测因经费等原因推迟，目前已争取到经费进行基因扫描，待最后结果进行氯吡格雷代谢相关基因多态性对其药代、药效及冠心病患者预后影响的分析。