中文摘要：

以微管微丝为作用靶点，我们设计合成了一系列苯甲酰脲类衍生物并幸运地发现,3-(2-溴代丙酰胺基)苯甲酰脲(JIMB01)，一个未见文献报道的全新化合物是beta-tubulin小分子配体。JIMB01抗肿瘤活性强、毒性低、分子机理和信号通路清楚、分子量小，易于合成，显示出较好的应用前景，我们已申请中国发明专利。但其溶解性还有待改进，其衍生物抗肿瘤构效关系研究仍有宽阔的结构优化空间。因此本项目以JI

结论摘要：

3-溴代丙酰胺苯甲酰脲（JIMB01）是我研究所首先设计合成的作用于微管蛋白、具有较强抗肿瘤活性的小分子全新化合物。本项目以其为先导化合物，设计合成了63个JIMB01类似物，分别对其结构中的手性中心、甲酰脲侧链、苯环本身及芳香环上不同位置的各种取代进行了系统的抗肿瘤构效关系研究。结果显示（1）手性中心的构型（R- 或S-）不是活性所必需的；（2）苯环是活性所必需的基团；（3）6-位卤原子取代可提高母体化合物的活性。尤其6-氟取代的类似物S-47体外对CEM细胞呈现显著的抗增殖活性，而且对实体瘤也显示出强力的抗肿瘤活性。体内动物试验表明每隔两天腹腔注射10 mg/kg，对裸鼠体内异种移植人肝癌细胞BEL-7402实体瘤生长抑瘤率（瘤体积比）86%。进一步的作用机制研究表明 S-47能特异性地作用于微管蛋白，抑制微管微丝的聚合，阻滞肿瘤细胞于M期，使细胞出现明显的凋亡形态变化和产生典型的DNA梯带，并通过Bcl-2的蛋白磷酸化诱导肿瘤细胞凋亡。与同类药物相比，S-47具有活性高、毒性低、不易产生耐药性、价格低廉等优势，是一个具有潜在应用前景的抗肿瘤化合物，待开展临床前研究。