中文摘要：

Rett综合症是严重影响儿童精神运动发育的神经发育性遗传病。本项目以活动依赖性内源性BDNF释放的动态变化为引导，以与活动依赖性内源性BDNF释放相关的GABA能突触、钙离子通道为研究对象，围绕MeCP2、内源性BDNF、GABA能突触和钙离子通道的相互联系这条主线，采用分子生物学、组织细胞免疫化学、荧光成像和电生理学等多种研究技术组合，从BDNF分泌调控、可释放 BDNF 量和胞外调控等多个层次上研究Rett综合症动物模型即MECP2基因敲除小鼠其海马神经元内源性BDNF释放的作用及其机制, 并阐明内源性BDNF对GABA能突触、钙离子通道功能的调控及其机制，探讨过量表达BDNF可否逆转MECP2缺失小鼠CA3锥体神经元中BDNF的释放及对GABA能突触和钙通道功能的影响，从而为寻找有效Rett综合症的治疗靶点提供理论和实验基础并为其提供可能的治疗策略。

结论摘要：

脑缺血的发病率、致死率及致残率居疾病之首。虽然目前溶栓治疗可以使许多患者早期血管再通，但是由于针对随之而来的缺血再灌注损伤的干预却没有好的应对措施，从而导致脑缺血临床治疗效果不佳。因此，只有更好理解脑缺血再灌注损伤的机制才能为解决脑缺血再灌注损伤的干预提供新的并且是行之有效的办法。SENP1参与底物蛋白的去SUMO修饰，以往研究结果表明SUMO蛋白参与了脑缺血再灌注损伤，但是有关去SUMO化蛋白酶在脑缺血再灌注损伤中的作用却知之甚少。本研究旨在探讨SENP1在脑缺血再灌注中的作用及其机制，为临床脑缺血的治疗提供理论依据。本研究综合应用免疫组织化学、生物化学、行为学等实验技术，研究WT小鼠短暂性脑缺血再灌注6、12及24小时后SENP1表达，发现SENP1表达升高；应用SENP1flox/flox小鼠和CamKIIα-cre小鼠交配产生的海马及前脑皮层特异性神经元SENP1敲除（SENP1 cKO）小鼠给予短暂性脑缺血再灌注处理后，皮层区域梗死及神经功能损伤程度较WT增加；TUNEL染色及激活型caspase-3检测结果表明，脑缺血再灌注24小时后SENP1 cKO小鼠皮层缺血区域神经细胞凋亡较野生性(WT)明显增多，可能与整体结合型SUMO1在cKO小鼠中缺血前后维持在高水平有关，并且可能是SENP1缺乏加重脑缺血再灌注损伤的机制。综上所述，研究发现SENP1在脑缺血再灌注损伤中发挥神经保护作用，主要作用是减少神经细胞凋亡，本研究结果可能会为临床脑缺血损伤的治疗研究提供重要的理论基础。