中文摘要：

蛋白质折叠的物理机制是生物物理学研究的重大基础问题之一，它不仅是深入理解蛋白质功能的基础，也是纳米生物技术中的瓶颈。虽然经过40多年研究，这方面已取得了很大的进展，但从蛋白质氨基酸序列预测和折叠它的三级结构仍然十分困难。这是因为由于实验手段和计算方法以及计算能力的限制，目前理论和实验上对蛋白质具体折叠过程都还缺乏深入的了解，特别是对比较大（100个氨基酸以上）的蛋白质分子。因此要认识蛋白质折叠机制，需要实验和理论上对较大的蛋白质分子的具体折叠过程有更深入的了解。最近核糖体晶体结构研究显示出的新生肽链折叠方式和对称蛋白质分子研究显示的局部肽链独立折叠方式，为研究较大蛋白质的折叠过程提供了可能性。申请人在对称蛋白质序列与结构关系方面有系统的研究，本项目拟在此基础上通过新生肽链折叠和局部肽链折叠方式的研究，模拟对称蛋白质的折叠过程，希望在模拟较大蛋白质折叠过程和揭示折叠物理机制方面取得进展。

结论摘要：

本项目的研究重点一是新生肽链的折叠和对称蛋白质分子的折叠，二是发展蛋白质折叠分析的相关计算方法。对于新生肽链的折叠，我们构建了核糖体蛋白质输出通道模型，用隐含水和显含水全原子分子动力学方法模拟了新生肽链在输出通道内的折叠以及从通道释放出来后的折叠，发现核糖体蛋白质输出通道可以有效的帮助新生肽链形成局部结构，特别是螺旋结构，而这种局部结构的形成可以进一步促使三级结构的有效形成，避免形成错误折叠态。我们进一步构建了新生肽链边生长边折叠的模型，用显含水全原子分子动力学方法模拟了边生长边折叠过程，发现边生长边折叠可以进一步加速新生肽链三级结构的形成。根据这些模拟结果我们提出，核糖体蛋白质输出管道和边生长边折叠可以极大地降低新生肽链折叠的自由度和构象空间，限制折叠的路径，因此避免错误折叠，提高了正确折叠的概率。在对称蛋白质折叠方面，我们主要是通过构建基于联合残基的蛋白质粗粒化模型，模拟了一个145各氨基酸的典型对称蛋白从直链开始的折叠过程，发现这类对称蛋白分子有不同类型的折叠路径，包括多成核折叠路径和单向折叠路径。我们研究了一些典型对称蛋白质分子在核糖体蛋白质输出管道内的折叠，它们都能够有效的形成局部结构。在蛋白质折叠分析的相关计算方法方面，发展了确定折叠过渡态的网络方法，能够得到比现有方法更完全的过渡态信息；提出了计算蛋白质折叠最小自由能路径的有效方法，提高了构象空间采样效率和计算精度；提出了增强蛋白质折叠模拟的双热源耦合方法，提高了模拟采样的效率。这些发展的计算方法对有助于模拟和分析较大的蛋白质动力学行为和性质。