中文摘要：

阿片类镇痛药一直在疼痛治疗中起重要作用，但是其成瘾性一直是一个悬而未决的难题。阿片类药物在中枢神经系统通过作用于阿片受体而达到镇痛目的（阿片受体激动剂）。阿片受体至少存在三种亚型，即μ、δ、κ受体。研究发现κ受体激动剂具有强效镇痛效应，但成瘾性低，并且无μ、δ受体激动剂所引起的呼吸抑制和便秘的副作用，因而寻找强效、高选择性的κ受体激动剂作为非成瘾性的镇痛药物成为大家努力的方向。我们同源模建了三类阿片受体亚型的三维结构模型，并通过分子对接和分子动力学模拟等方法，深入探究了三类阿片受体亚型与配体的选择性作用机理。我们还综合运用分子模拟、计算机辅助药物设计、药理学等方法，构建了μ、δ、κ三类阿片受体亚型的激动剂和拮抗剂药效团模型，并通过基于药效团模型的虚拟筛选和生物活性测试发现了两个有较高活性的选择性κ阿片受体激动剂先导化合物。我们的研究结果和重大发现将把非成瘾性的镇痛药物研究推进一大步。