中文摘要：

本项目从源于红树林根部土壤的真菌灰绿曲霉Aspergillus glaucus HB1-19中，获得一个新骨架聚酮类抗肿瘤成分灰绿霉素A。采用微生物发酵条件优化、次级代谢调控等手段，从该菌株中共获得29个聚酮类化合物，其中18个新化合物，包括4个灰绿霉素A类新骨架化合物。通过同位素标记实验，初步确定新骨架化合物灰绿霉素A生合成途径为双分子聚酮合成途径。采用MTT等方法评测化合物体外对人脐静脉内皮细胞、肿瘤细胞的增殖抑制活性，并进行了构效关系的探讨。灰氯霉素A类化合物能够选择性抑制A-549和HL-60肿瘤细胞株的增殖，灰氯霉素A的IC50值分别为0.13和0.28 μM。采用酶联免疫吸附测定法，发现灰绿霉素A对Src、KDR、EGFR等7种酪氨酸激酶具有不同强度的抑制作用，其平均IC50值为4.0μm。采用琼脂糖凝胶电泳法检测评价灰绿霉素A对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的作用，发现灰绿霉素A可以完全抑制Topo II的活性。灰绿霉素A是新骨架蒽环类聚酮结构，具有多靶点协同作用抗肿瘤的特点，并拥有自主知识产权，为新型多靶点蒽酮类抗肿瘤药物的研制提供先导结构。