中文摘要：

以肝脏为中心的糖脂质代谢紊乱是代谢综合征最基本的病理生理学变化，通过调控肝糖脂质代谢来预防和治疗代谢综合征，是该领域最引人注目的研究热点。AMP代谢是影响肝糖脂质代谢的重要环节, 磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)在细胞糖脂质代谢中发挥着关键的作用，已是糖尿病治疗的靶点。AMP脱氨酶（AMPD）是调节AMP分解代谢和核苷酸代谢的关键酶，AMPD2基因主要在肝脏中表达，它如何调节肝细胞内的糖脂质代谢、与AMPK激活的关系的影响尚无研究。本研究利用国际上首次被敲除AMPD2基因的小鼠，在发现体脂肪堆积减少表型的研究基础上，通过表型分析，药物刺激，食物诱导，代谢相关基因筛选，基因过表达等技术，在分子，细胞和个体水平，对AMPD2基因在肝核苷酸代谢和糖脂质代谢调节的关系、AMPK激活、糖脂质代谢相关的分子通路以及在糖脂质代谢调节网络中的作用进行深入研究，为预防和治疗代谢综合征提供新的理论。

结论摘要：

调节肝脏为中心的糖脂质代谢紊乱，减少脂肪合成，抑制肝糖产生是防治代谢综合征最基本的手段。AMP的代谢是肝糖脂质代谢的关键影响因子,AMP不仅与ATP相关性能量维持、DNA和RNA合成等核苷酸代谢相关。本项目我们通过研究肝AMP分解酶AMPD2揭示了肝糖脂质代谢的新机制。本项目紧密的把握了该研究领域最新的国内外研究动态和进展，除对AMPD2的肝糖脂肪代谢及其相关机制进行探索外，亦对相关能量代谢调节酶AMPK的代谢影响及肝病中的作用进行了探索和深入研究。我们按计划完成了以下主要内容完成AMPD2基因敲除小鼠的病理组织分析和一般病理表型分析;AMPD2基因敲除小鼠的核苷酸代谢，AMPK激活及糖脂质代谢变化研究。发现基因敲除小鼠的肝组织中AMP量增加;饱食和绝食的情况下血糖水平和胰岛素水平都发生了减少;肝脏组织中AMPK磷酸化和ACC磷酸化水平增高。完成了AMPD2敲除小鼠脂肪组织，肝脏组织的糖脂肪代谢相关变化的研究；血液中脂肪代谢相关因子的分析；胰岛素抵抗的相关分析；发现AMPD2基因的敲除鼠对高脂肪食物诱导的脂肪代谢紊乱及胰岛素抵抗具有治疗作用。研究了AMPD2敲除小鼠的代谢表型变化及其分子机制。发现AMPD2基因敲除鼠肝组织中PPAR-γ，PGC-1β表达被抑制，leptin-R基因表达被高调，肝细胞糖产生能力显著下降。基与我们发现AMPD2敲除小鼠的肝组织中AMPK激活及其相关变化。为了进一步研究AMPK的在肝细胞中的分子机制，我们用人的肝癌组织标本及其人肝来源的细胞株，通过经典的AMPK激活剂激活AMPK，观察到AMPK激活与临床肝癌的生长增殖呈负相关，并发现AMPK激活可以在体外抑制肝癌细胞的增殖及细胞周期。该研究表明，AMPD2在肝糖异生，脂肪堆积及胰岛素抵抗中担当了关键的调节作用。我们的研究显示AMPD2是一个肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病的新的治疗靶点。本工作发现AMPD2及其交叉谈话调节蛋白酶AMPK可以调节肝糖脂代谢及肝癌的过程，提示AMPD2在肝病学领域的新功能和作用，具有直接的理论意义。此外，由于该研究属于探索性研究，研究过程中遇到的某些问题需要深入探讨、有些结果需要进一步确证。该项目培养硕士研究生9名，博士研究生1名，博士后研究员1名，青年教师3名，发表国内核心期刊文章3篇，SCI论文3篇，正在投稿文章2篇，并申请相关课题3项。