中文摘要：

遗传因素在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的发生发展中起重要作用，我国对痴呆遗传学研究几乎全部集中在散发性AD方面，对家族性AD（FAD）的研究尚为空白。我们自2001年后发现了8个FAD家系，前期研究我们在两个中国人FAD家系中发现了Presenilin 1（PS1）基因两个新的错义突变位点，但其余6个家系的基因学为何种变化亟待研究。本课题将建立FAD的收集网络，收集保存我国宝贵的FAD家系遗传资源，首次建立中国人FAD遗传资源库和AD脑库，采用侯选基因定位或基因组扫描的方法对我国FAD基因进行定位突变分析，并在体研究分子基因型与疾病状态表型、神经病理表型等的关系。该研究将探索我国FAD的发病机理和规律，同时为开展我国AD致病和易感基因的研究提供遗传资源保证,从而用于AD相关的基础研究、药物开发和临床诊断等，具有重要的理论和应用前景。

结论摘要：

遗传因素在阿尔茨海默病（AD）的发生发展中起重要作用。在本研究中，我们建立了家族性AD（FAD）和散发性（SAD）的收集网络，收集保存了38个FAD家系以及442例SAD的遗传资源，并且初步进行了AD 脑库的建设。我们采用侯选基因定位或基因组扫描的方法对我国FAD 基因进行定位突变分析，结果显示除了前期的发现外，在另外2个家系中又找到两个新的PS1突变位点，提示PS1基因突变可能是我国FAD中最常见的形式。采用病例对照方法对SAD进行相关性研究，结果表明淀粉样蛋白前体（APP）、PS1、早老素强化因子-2（Pen2）、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）和三磷酸腺苷结合盒转运子A1（ABCA1）基因多态性均可能与SAD的发病相关。我们对前期发现的两个PS1基因突变位点进行了功能研究，结果显示PS1V97L为一病理性突变，其导致细胞内外Aβ42选择性生成增多，同时可能使内质网胰岛素降解酶（IDE）表达下降。本研究为开展我国AD 致病和易感基因的研究提供了遗传资源保证，有助于探索我国AD，尤其是FAD 的分子遗传学机制，为AD临床诊断和药物开发提供坚实基础。