中文摘要：

免疫抑制性受体通过其胞内段所含的受体酪氨酸相关的抑制性基序（ITIM）来减弱或抑制激活诱导的信号分子的作用。当抑制性受体与刺激受体偶联后，ITIM磷酸化，招募细胞内含有SH2结构域的磷酸酶，激活磷酸酶的催化活性，使信号激活途径的某些分子去磷酸化，抑制受体激活的信号转导。本研究从具有致耐作用的非成熟树突状细胞（DCs）入手，研究免疫抑制性受体在诱导移植耐受中的作用及机制。构建含ITIM的抑制性受体FcRγⅡB胞内段重组腺病毒载体，在DCs中表达，通过抑制DCs表型和功能的成熟，使DCs处于相对非成熟状态，延长小鼠同种异体心脏移植物的存活期。探讨高表达抑制受体信号的DCs诱导体内T细胞低反应性和调节性T细胞的机理，从信号转导水平研究抑制性受体分子与酪氨酸磷酸酶的作用方式、对LPS诱导DCs激活途径信号分子的抑制作用和对Toll样受体表达的调控作用，为移植排斥和自身免疫病等的治疗提供新思路。

结论摘要：

系统性红斑狼疮(SLE)是常见的自身免疫性疾病。免疫抑制药物治疗虽然缓解了症状但存在明显的副作用，激素抵抗的出现又加剧了治疗的难度，寻找更加有效的治疗靶点始终是研究的热点。FcγRⅡb是目前发现唯一抑制性Fcγ受体，它通过胞内段抑制性基序来减弱激活途径信号分子的作用。该受体缺陷小鼠可自发形成自免病提示FcγRⅡb在抑制自身反应中的重要作用。本研究以专职抗原递呈细胞树突状细胞（DC）作为靶细胞，观察FcγRⅡb修饰的DC对SLE小鼠的作用，为自身免疫病的治疗提供新的思路和途径。研究发现，转基因DC可有效降低SLE小鼠体内自身抗体，减轻肾小球免疫复合物（IC）沉淀，延长小鼠的生存期。另外，本课题还发现了IC对TLR4通路的负调控作用并证实这种负调控是PGE2依赖性的。小鼠体内IC注射可有效抑制致死性内毒素休克，延长小鼠的生存期，加入抑制PGE2产生的抑制剂又可逆转该过程，进一步证实了IC在抑制TLR通路中的作用。本课题的研究阐明了抑制性受体和IC对自身免疫病和内毒素休克等炎症性疾病的负调节作用，为利用这些分子作为靶分子进行相关疾病的免疫调节治疗奠定基础。