中文摘要：

如何发展高效低毒的抗肿瘤药物仍然面临着巨大的挑战。抗菌肽因其独特的作用机制而受到广泛关注，但毒副作用却限制了它的临床抗肿瘤应用。本项目通过发展一类简单、新型的分子靶向和电荷屏蔽协同的修饰策略，以提高抗菌肽的临床应用能力。这种策略将叶酸分子通过可释放的连接子与抗菌肽Melittin的赖氨酸侧链氨基相连，既可以通过叶酸分子增加Melittin的选择性，又可以通过屏蔽赖氨酸侧链所带正电荷而降低Melittin的毒性。另外通过对连接子的筛选和研究，使药物进入肿瘤细胞后更容易将Melittin等抗菌肽释放出来，恢复其破膜活性，进而作用于线粒体诱导细胞凋亡，或者负载基因治疗药物等大分子使其更容易作用于靶位点。这种修饰策略简单易行，因此也可扩展到其它高活性抗菌肽的修饰与应用上，用于发展高效的抗肿瘤药物或肿瘤基因治疗的药物载体，为抗菌肽在抗肿瘤领域的应用进行有益的探索。