中文摘要：

长期从事哮喘发病机制和干预策略研究。近年在国内外刊物发表论文99篇，其中在J Immunology,AJRCCM，Allergy等国际权威杂志发表SCI收录论文32篇，总影响因子97，被他引176次，受到国际同行广泛关注。主要成果1.在国际上首先提供了嗜酸粒细胞与哮喘发病之间存在直接因果关系的实验证据，被评价是对该领域非常重要的贡献；2.在制备具有自主知识产权的鼠抗人CCR3单抗基础上，首先提出并阐述了哮喘发病的祖细胞-Eotaxin-CCR3调控新机制；通过阐明气道上皮细胞MUC5AC上调信号通路揭示了气道黏液高分泌的分子机制；发现激素存在不依赖于IL-5抑制嗜酸粒细胞的作用新机制；3.以动物为模型系统开展了卡介苗接种预防哮喘研究，发现在生命早期采用多次小剂量接种卡介苗可达到长期预防哮喘的作用。研究成果丰富和完善了哮喘发病机制理论，为哮喘靶向治疗研究、制定预防新策略提供了重要的实验依据。

结论摘要：

本项目已经基本顺利完成，目前已经以通讯作者发表SCI论文7篇，另有5篇正在投稿之中，此外尚有多篇论文正在撰写。以第一完成人获得2012年“教育部科技进步一等奖”和2010年“浙江省科学技术一等奖”，同时获2012年“吴阶平-保罗？杨森医学药学奖”。取得的主要研究成果包括1）发现用CCR3 mAb阻断Eotaxin/CCR3信号通路可显著降低哮喘小鼠BALF中Eos数与CD34+细胞数，同时显著抑制CD34+祖细胞的迁移及向成熟Eos细胞的分化；2）发现早期多次BCG接种可减轻哮喘气道重构；发现BCG诱导的Th1细胞在静息状态下主要储存在局部引流淋巴结，并且在OVA激发的过程中这些细胞能够活化并迁移至炎症部位起到保护作用；3）发现CKLF1在C19端肽的修饰能减轻OVA诱导的哮喘气道炎症、降低气道高反应性、减少Eos和其他各种炎症细胞在气道组织的浸润、降低各种相关炎症因子的表达水平；4）发现TLR4-PKC-Duox1信号通路介导LPS诱导的活性氧生成和TGF-b高表达，从而最终调控粘蛋白MUC5AC的产生；5）发现细胞自噬在OVA诱导的哮喘模型中在不同的部位起到不同的调控作用,作用机制包括介导肺组织气道上皮细胞的损伤与凋亡，调节T细胞炎症反应，调控骨髓干祖细胞向Eos等粒细胞的分化、以及调节Eos粒细胞的存活与功能等；6）发现Cav-1能与细胞自噬相关蛋白ATG5以及ATG12相互反应，从而实现对细胞自噬的逆向调控；7）发现Cav-1能与氧化应激调节关键转录因子Nrf2直接相互反应，从而调控细胞内的各种抗氧化分子的表达水平；8）发现雷帕霉素能直接抑制哮喘骨髓干祖细胞往Eos的分化从而有效抑制哮喘气道炎症；9）发现外源性的IL-17能直接抑制哮喘骨髓干祖细胞往Eos的分化从而有效抑制哮喘气道炎症，而内源性IL-17缺失的小鼠对哮喘气道重构却有保护作用，其可能的机制是由于内源性IL-17的缺失能上调Tregs和Th1，从而实现对哮喘Th2与Eos型气道炎症的抑制；10）研究了中成药黄芪定喘颗粒和黄芪虫草合剂对哮喘小鼠气道重构的保护作用，发现其能通过调节TGF-b信号通路从而减少气道周围平滑肌增生、降低气道周围胶原沉积、抑制气道粘液的高分泌、降低气道高反应性；11）发现TSLP受体缺失的树突状细胞，经OVA刺激后能选择性地诱导Treg细胞的分化，从而抑制哮喘气道炎症。