中文摘要：

Waardenburg综合征（WS）是最常见的综合征型遗传性耳聋之一，具有高度遗传异质性。 WS的发病机理是神经嵴发育不全导致色素细胞功能不良而出现的以色素沉着异常和听力下降为主的一组临床症候群。我们对WS家系及散发病例22例进行了基因突变检测，发现MITF、PAX3和SOX10是这组中国人群WS的主要致病基因，共检测出9个未报道的新发突变，并在体外实验完成了此三个基因突变体的构建以及它们的蛋白表达情况和亚细胞定位，提示部分突变蛋白失去了激活靶基因转录的能力。我们拟继续扩大收集WS病例进行相关基因的突变检测；在分子和细胞水平进一步研究相关突变对基因功能的影响及其分子机制；利用转基因技术建立WS小鼠模型研究基因突变致病的病理机制；从而在分子、细胞和动物水平比较全面的研究和阐述中国人群WS分子遗传背景和发病机制。

结论摘要：

Waardenburg 综合征(WS)是最常见的综合征型遗传性耳聋之一，具有高度临床和遗传异质性。WS的发病机理是神经嵴发育不全导致色素细胞功能障碍而出现的以色素沉着和听力下降为主的一组临床症候群。MITF， PAX3，SOX10，SNAI2，EDN3，EDNRB是WS主要致病基因，前期研究发现前三种是中国人群主要致病基因。单倍体剂量不足和显性负效应学说是主要的解释突变基因致病机制的学说，前期研究证实了这一点。本研究中，我们继续收集WS家系，对其进行直接测序和拷贝数变异（CNV）检测，对新检测到的部分致病基因构建真核细胞表达质粒，体外转染细胞，通过荧光素酶实验，Western Blot实验，生物素标记的蛋白质DNA结合实验，蛋白质免疫共沉淀实验，免疫荧光实验等研究致病基因的致病机理；我们也利用模式生物果蝇在体内实验水平上研究了WS从临床型到表型的发展过程。同时我们还建立了耳聋基因大数据库，针对6个致病基因研发了WS的基因诊断技术。我们通过以上研究在临床，分子，细胞和动物水平比较全面的研究和阐述中国人群WS分子遗传背景和发病机制。