中文摘要：

脑梗塞后星形胶质细胞反应性增生，形成瘢痕屏障并产生大量的抑制性因子，形成不利于轴突再生的微环境，是制约脑功能重塑的关键因素之一。表皮生长因子受体(EGFR)与细胞增殖、迁移和分化密切相关，胶质细胞静息状态不表达EGFR，活化后其表达明显增高。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在细胞的生长分裂、迁移等过程中起关键作用。研究发现EGFR和mTOR通路共享信号输出途径，抑制EGFR/mTOR可降低细胞的增殖和侵袭转移能力。我们在前期工作基础上提出假说EGFR/mTOR通路可能参与脑梗塞后胶质细胞由静息状态向活化状态的转变，并与胶质细胞的活化增殖、分泌、迁移和骨架重构过程密切相关，抑制EGFR/mTOR通路的激活可能从多方面改善轴突再生的微环境。本研究拟以EGFR/mTOR通路为切入点，特异性干预脑梗塞后反应性胶质增生和胶质瘢痕的形成，改善受损轴突的再生微环境，以促进机体的结构重建和功能恢复。

结论摘要：

脑梗塞后星形胶质细胞反应性增生，形成瘢痕屏障并产生大量的抑制性因子，形成不利于轴突再生的微环境，是制约脑功能重塑的关键因素之一。表皮生长因子受体(EGFR)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在细胞的生长分裂、迁移等过程中起关键作用。研究发现EGFR和mTOR通路共享信号输出途径，抑制EGFR/mTOR可降低细胞的增殖和侵袭转移能力。我们研究发现，在体外细胞培养实验中证明了抑制表皮生长因子受体及其下游mTOR信号通路抑制了星形胶质细胞细胞周期的进程，抑制了OGD/R诱导的星形胶质细胞的活化和增殖,且抑制mTOR通路减少了星胶的分泌、迁移。在MCAO模型大鼠体内证明了EGFR抑制剂C225抑制了损伤灶周星形胶质细胞表皮生长因子受体的磷酸化，且抑制了灶周星形胶质细胞的活化和增殖，减轻了损伤后胶质瘫痕的形成。C225明显减少了损伤灶周凋亡神经元的数量，且明显减小了梗死体积，提高了损伤后神经功能的评分，对缺血再灌注损伤发挥一个保护作用，为中枢神经系统损伤提供了一个新的治疗途径和研究方向。我们的研究发现p一EGFR只表达在损伤后灶周激活的胶质细胞上，在正常脑内和远离损伤灶区域不表达，这使得我们应用EGFR单克隆抗体C225干预治疗更具有靶向性。在此基础上，我们接着观察了mTOR下游S1P，给予S1P受体激动剂可显著减少梗死面积，减少神经细胞凋亡，提高神经功能评分，减少脑缺血后自噬作用的发生，并具有剂量浓度关系，可能通过mTOR/p-P70S6K通路抑制自噬，发挥其抗自噬作用。我们研究发现抑制EGFR/mTOR通路可以抑制反应性胶质增生和胶质瘢痕的形成，减少神经元凋亡，改善受损轴突的再生微环境，并促进机体的结构重建和功能恢复。