中文摘要：

糖尿病肾损伤是糖尿病的重要并发症，国内糖尿病发病率近年来的快速升高，使揭示糖尿病肾脏损害发生机制成为基础医学研究的重要课题。H2S是体内重要的气体信号分子，本室前期研究显示，糖尿病时肾脏内源性H2S生成减少是导致系膜细胞功能损伤，肾脏功能减退的重要原因，补充外源性H2S能缓解高糖致系膜细胞损伤及肾损害，但作为气体小分子，H2S作用靶点并不清楚。内质网应激（ERS）是细胞在不同应激刺激下对刺激的亚细胞反应，ERS中激活的通路与反应模式，最终决定了细胞功能变化及归属。近期预实验研究显示，高糖刺激使肾脏系膜细胞发生ERS， 且ERS中的IRE1-XBP1通路被激活；外源性H2S能抑制高糖引起的XBP1升高。基此，我们推测ERS中IRE1-XBP1通路可能是H2S调控细胞功能的靶点。在本课题中，我们将对IRE1-XBP1通路激活在糖尿病肾损害中的作用，是否为H2S在细胞内调控靶点等问题加以研究。

结论摘要：

氧化应激的发生是糖尿病导致肾脏慢性损伤的重要机制。本课题研究结果证实，高糖刺激可以导致肾脏组织内源性H2S生成减少，内源性H2S生成减少主要与CSE表达下调有关，还原性气体小分子H2S的减少与肾脏氧化应激发生有关。高糖状态下肾脏氧化应激的发生还与NADPH氧化酶活性增加有关。同时，肾脏氧化应激的发生还与ERS有关，高糖刺激的肾脏系膜细胞和糖尿病大鼠肾脏中GRP78表达显著增加，内质网应激IRE1－XBP1通路明显抑制。内质网应激IRE1－XBP1S通路抑制与氧化应激的发生有关，用腺病毒载体过表达XBP1S可逆转高糖刺激引起的NADPH氧化酶关键亚单位p47表达升高，抑制高糖刺激引起的氧化应激发生。免疫共沉淀结果显示CHOP是XBP1S调控的靶基因之一，过表达XBP1S可逆转高糖引起的CHOP下调。CHOP的下调与氧化应激发生有关，用siRNA干扰技术抑制CHOP表达导致氧化应激的发生。高糖刺激引起离体培养的系膜细胞凋亡及坏死增加，CHOP下调与高糖环境引起的程序性坏死有关，但在细胞凋亡关系并不显著，具体机制需进一步研究。