中文摘要：

多器官功能障碍综合征(MODS)是严重创伤等因素诱发的危重疾病，全身炎性反应综合征(SIRS)为其早期阶段，可引起严重代谢和组织器官功能改变的复杂连锁反应，如得不到及时纠正就会导致MODS。至今临床尚缺乏早期预测MODS发生与发展的有效指标，难以及时打断器官的序贯性衰竭，因而病死率极高。本项目通过检测分析患者血清核磁共振(NMR)氢谱，利用模式识别与信号校正技术，揭示创伤致SIRS及MODS患者不同阶段的代谢规律，寻找与MODS发生发展密切相关的代谢物及代谢途径；构建诊断模型，预测MODS的发生，并进一步区分其严重程度。以期用基于NMR的代谢组学新技术为MODS患者的早期诊断和病情监测提供新策略，具有明确的临床价值和应用前景。

结论摘要：

严重创伤、感染等可诱发机体发生全身炎症反应综合征(SIRS)与脓毒症，引起严重代谢障碍、组织器官功能改变的复杂连锁反应，如得不到及时纠正就会导致多器官功能障碍综合征(MODS)。由于临床尚缺乏判断危重患者炎症反应失控，早期预测MODS发生与发展的有效指标，因而难以及时打断器官的序贯性衰竭，病死率极高。本项目通过检测分析患者血清NMR氢谱，利用模式识别与信号校正技术，揭示了创伤致SIRS及MODS患者不同阶段的代谢规律，找到与MODS发生发展密切相关的代谢物及代谢途径；构建了准确预测MODS发生的诊断模型。对炎症反应失控首先打击的器官——肺，我们也构建了早期预测急性肺损伤的代谢组学模型。血清中代谢物变化反映的是生物学事件的最终结果。为了从源头寻找危重患者整体代谢改变的上游调控机制，我们进一步研究了组蛋白甲基化。新近细胞学研究发现组蛋白H3K4、H3K9、H3K27甲基化与炎症/感染密切相关。为了获得组蛋白甲基化参与调控脓毒症的临床证据，我们从患者外周血白细胞入手，建立了质谱与免疫荧光染色技术，推进基于临床危重患者的上游组蛋白甲基化修饰调控的探索研究。由于H3K27与H3K36位点共存形成同质量异构修饰肽段，目前尚缺乏的有效定量手段。为此我们创建了质谱定量新方法，实现了单分子上H3K27与H3K36组合修饰的定量。对小鼠胚胎干细胞中H3K27me3-K36me2和H3K27me2-K36me3的定量，发现顺式H3K27me3-K36me2是主要形式，且随分化显著减少，提示其发挥着特定的调节功能。进而发现脓毒症患者外周血粒细胞中H3K27me3-K36me2修饰显著减少，提示该组合修饰在脓毒症进程中起重要的调控作用。今后，我们还将扩大临床病例数，并结合细胞和动物模型，明确H3K27me3-K36me2降低的病理生理意义，探索其作为脓毒症预后标志物的价值，鉴定出两种修饰共同调控的关键信号通路。为了探索组蛋白甲基化在临床患者脓毒症进程中的作用，我们优化了外周血白细胞免疫荧光染色方法，观察到脓毒症可使创伤患者三种白细胞中H3K9me2升高，却使食管癌术后患者已经升高的H3K9me2水平降低，提示对不同基础疾病，感染/炎症反应进程相关的组蛋白甲基化修饰存在不同的改变。H3K9me2变化还与脓毒症严重程度相关，提示白细胞组蛋白甲基化可能成为脓毒症潜在的诊断和预后生物标志物。