中文摘要：

近视屈光度数小于-6.00 D，伴有并发症（如颞侧弧形斑、豹纹状眼底、Fuch's 斑、视网膜脉络膜萎缩、漆裂纹等）的一种近视称为病理性近视，是我国引起低视力和致盲的主要眼病之一。WHO已将近视眼的防治列入全球防盲计划。病理性近视致病的分子机制尚不清楚，每年花费在治疗上的费用巨大，因此对其致病机制进行研究具有重大的研究和社会意义。本项目拟在病理性近视家系外显子测序和连锁分析芯片的工作基础上，对外显子捕获及高通量测序筛选出的SNPs使用Mass Array大样本重复验证，对连锁分析芯片获得的候选区域进行靶向重测序，最终定位出易感基因。并利用已建立的近视动物模型及体外细胞研究体系，对筛选出的易感基因和/或SNPs进行功能实验，明确致病的分子信号通路、作用位点等，阐明病理性近视的分子致病机制，为病理性近视的早期诊断、临床治疗、预防干预提供帮助，新药开发提供作用靶点和理论基础。

结论摘要：

本项目利用外显子捕获及靶向重测序技术，对11个中国病理性近视家系进行外显子测序，经生物信息学分析，发现在一个家系中有个突变位点位于CCDC111基因上，进一步在家系成员及散发病例中得到验证，该突变非常保守，软件预测其为有害性突变，在多种细胞，特别是眼部的细胞均有表达，并最后证实其为病理性近视的一个易感基因，被OMIM收录并命名为MYP22。利用连锁芯片分析，并把一个病理性近视家系的易感位点定位于3q28。对前期筛选出中国人群病理性近视的SNPs，使用大样本重复验证，并确定了PDE4B可能为一个病理性近视易感基因；利用已建立的豚鼠和小鼠近视动物模型上，对PDE4B在动物实验和细胞实验上进行了深入研究，从多个角度证明其为病理性近视的易感基因。通过全基因组测序，发现散发患者在两个钙通道蛋白区域存在高的全新突变发生率，表明钙信号通道与近视相关。另外对表观遗传与近视进行了初步研究，形觉剥夺性近视小鼠剥夺眼巩膜胶原基因COL1α1 DNA甲基化水平升高，且mRNA水平下降，表明DNA甲基化可能影响近视的形成与发展，这是对近视经典遗传学的研究的一个很好的补充。综上，我们获得了一些新的近视易感基因，并通过功能实验予以证实。研究结果初步阐明病理性近视的分子致病机制，为病理性近视的临床诊断、治疗奠定理论基础，新药开发提供作用靶点。